林尚明 劉林華 劉 蒙 賀勁松 魏春山

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 (廣東 深圳, 518033) 2.深圳市中醫(yī)院

乙型肝炎肝硬化失代償期患者常因腹水、自發(fā)性腹膜炎、上消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病或肝癌等出現(xiàn)多器官功能衰竭而死亡[1]。急性腎損傷(AKI)是肝硬化患者的常見并發(fā)癥,在住院肝硬化患者中發(fā)生率為20%～80%,具有高致病率和高病死率,且與肝移植后慢性腎臟病發(fā)病率的增加相關(guān)[2]。研究表明,肝硬化AKI住院患者30 d、90 d、180 d和365 d死亡率分別為15%、23%、30%和40%,可見肝硬化患者一旦發(fā)生AKI,意味著預(yù)后不良,且住院時間越長,死亡率越高[3]。及早識別肝硬化AKI高危患者并制定個體化防治措施,對改善患者預(yù)后、提高生存率至關(guān)重要。以往研究多采用單個指標(biāo)建模作為乙型肝炎肝硬化AKI的診斷及預(yù)后評估,存在敏感度不佳、特異性較差的問題。列線圖是一種可以整合多個危險因素并具圖形化、可視化特點的風(fēng)險預(yù)測模型,被廣泛應(yīng)用于臨床各個領(lǐng)域。目前,列線圖在肝硬化AKI風(fēng)險中的價值研究甚少。因此,本研究通過分析乙型肝炎肝硬化AKI的影響因素,并以此建立預(yù)測AKI發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型,為臨床及早識別肝硬化AKI的高危人群提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析方法,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),選取397例乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象,所有患者均來自深圳市中醫(yī)院肝病科住院部,住院時間為2017年1月至2022年1月。根據(jù)是否發(fā)生AKI分AKI組和非AKI組。AKI組82例,男69例,女13例,年齡32～90歲,年齡中位數(shù)54歲;非AKI組315例,男241例,女74例,年齡25～86歲,年齡中位數(shù)51歲。兩組患者年齡≥50歲比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),性別比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會頒布《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)中關(guān)于乙型肝炎肝硬化的診斷[4];③臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除其他原因引起的肝硬化;②合并妊娠、肝癌及其他惡性腫瘤者;③存在器質(zhì)性腎病;④合并嚴重心肺疾病、腦血管疾病及血液病者。AKI診斷標(biāo)準(zhǔn):符合2015年國際腹水俱樂部制定的關(guān)于《肝硬化AKI的診斷與管理》[5],即48 h內(nèi)血肌酐上升≥0.3 mg/dl(26.5 μmol/L)或7 d內(nèi)血肌酐水平較基礎(chǔ)水平升高50%。(以患者入院前3個月內(nèi)肌酐的穩(wěn)定值作為基線值,若無之前的肌酐值,可將入院時的肌酐值作為基線值)。

1.3 研究方法 利用醫(yī)院病歷HIS系統(tǒng)收集397例符合要求的患者的臨床資料,包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、肝硬化分期(代償期、失代償期)、并發(fā)癥(腹水、上消化道出血、肝性腦病)、生化指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ﹣谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、凝血酶原時間(PT)、降鈣素原(PCT)、血清Na]、使用利尿劑或造影劑和Child-Pugh分級。采用Excel軟件錄入數(shù)據(jù),采取“雙人模式”錄入,即1人錄入,1人核對,確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料不滿足正態(tài)分布用M(P25,P75)表示,兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料用n(%)表示,兩組比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析肝硬化AKI的影響因素,并以此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型并驗證,繪制預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線和ROC曲線下面積(AUC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 與非AKI組比較,AKI組患者在患病年齡≥50歲、失代償期、腹水、上消化道出血和使用利尿劑方面的發(fā)生率高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較 [n(%)]

2.2 兩組患者生化指標(biāo)的比較 與非AKI組比較,AKI組患者的TBil、PT和PCT水平較高,而Alb和血清Na水平較低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較 [M(P25,P75)]

2.3 兩組患者肝功能Child-Pugh分級比較 兩組患者Child-Pugh分級的比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),AKI組以Child-Pugh B級和C級多見。見表3。

表3 兩組患者肝功能Child-Pugh分級比較 [n(%])

2.4 乙型肝炎肝硬化AKI影響因素分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量,乙型肝炎肝硬化患者是否發(fā)生AKI為因變量進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示,Alb和血清Na為肝硬化AKI的保護因素,而失代償期、腹水、TBil、PT、PCT、Child-Pugh B/C級為獨立危險因素。見表4。

表4 乙型肝炎肝硬化AKI影響因素的Logistic回歸分析

2.5 乙型肝炎肝硬化AKI的列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果,構(gòu)建列線圖預(yù)測模型(圖1)。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測值與實測值基本符合(圖2)。ROC曲線顯示乙型肝炎肝硬化的AUC為0.901(95%Cl:0.866～0.936),特異度為61.6%,敏感度為95.1%,cutoff值為0.567(圖3),提示列線圖模型具有較好的準(zhǔn)確度和區(qū)分度。

圖2 乙型肝炎肝硬化AKI的校準(zhǔn)曲線

圖1 乙型肝炎肝硬化AKI的列線圖預(yù)測模型

圖3 列線圖預(yù)測模型預(yù)測乙型肝炎肝硬化AKI的ROC曲線

3 討論

肝硬化AKI發(fā)生機制復(fù)雜,目前認為主要是肝硬化患者處于門靜脈高壓和高動力循環(huán)狀態(tài),其內(nèi)臟血管顯著擴張,有效循環(huán)血容量不足,導(dǎo)致心輸出量減少,反射性激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),導(dǎo)致腎臟灌注不足,腎小球濾過率下降而造成腎功能損傷[6]。此外,感染、肝臟炎癥和腸道菌群失衡導(dǎo)致大量炎癥因子釋放和內(nèi)毒素血癥產(chǎn)生,進而造成腎臟微循環(huán)障礙也會引起腎功能損傷[7]。

本研究顯示,失代償期、腹水、TBil、PT和PCT水平升高、Alb和血清Na水平降低、Child-Pugh B/C級為乙型肝炎肝硬化發(fā)生AKI的獨立危險因素,列線圖預(yù)測模型對肝硬化AKI具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度。腹水是失代償期肝硬化最常見的并發(fā)癥。有研究表明,腹水是AKI的重要預(yù)測因子,且腹水的嚴重程度與AKI的發(fā)生率呈正相關(guān)[8]。大量腹水可引起腹腔內(nèi)壓升高,腎血管或腎實質(zhì)受壓,腎血流量減少,腎臟灌注不足而引起腎功能損害。Alb是維持血漿膠體滲透壓的重要成分,可促進組織間液的重吸收,增加腎灌注和尿量。肝硬化尤其是失代償期患者,肝臟合成功能下降易發(fā)生低白蛋白血癥,后者可造成液體流失增加、血管內(nèi)壓力下降和游離藥物濃度增加引起相關(guān)毒性反應(yīng),具有誘發(fā)AKI的潛在風(fēng)險[9]。也有研究表明,低白蛋白血癥是AKI和AKI發(fā)展后死亡的一個重要的獨立預(yù)測因子[10]。此外,低白蛋白血癥也會促進腹水的產(chǎn)生,兩者共同促進AKI的發(fā)生。本研究顯示,Alb降低是乙型肝炎肝硬化發(fā)生AKI的獨立危險因素,與以往研究相符。高膽紅素能導(dǎo)致腎小管壞死,且與AKI的發(fā)生相關(guān),可能與高濃度膽紅素的氧化應(yīng)激作用誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡有關(guān)[11]。本研究顯示,TBil升高也是乙型肝炎肝硬化AKI的獨立危險因素。肝硬化進展至失代償期,尤其肝衰竭階段,PT顯著延長,可誘發(fā)AKI,可能機制是大量炎癥因子釋放促使促凝物質(zhì)過度消耗,加之本身凝血因子合成不足,導(dǎo)致嚴重凝血功能障礙,腎小球出血而引起腎臟功能受損[12]。本研究顯示,PT延長也是乙型肝炎肝硬化AKI的獨立危險因素。PCT是臨床上判斷感染的常用指標(biāo)。肝硬化患者的免疫功能常處于紊亂狀態(tài),易發(fā)生自發(fā)性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染等各種感染[13]。國內(nèi)外多項研究表明,感染是促使肝硬化發(fā)生AKI的危險因素。肝硬化晚期階段,患者血清各種促炎因子水平顯著升高[14],加上腸道菌群易位和細菌毒素入血等[15],均會導(dǎo)致AKI。本研究顯示,PCT升高是乙型肝炎肝硬化發(fā)生AKI的獨立危險因素。低鈉血癥是肝硬化電解質(zhì)紊亂最常見的類型,可能與放腹水、利尿、感染、腹瀉等因素有關(guān)。有研究報道,肝硬化低鈉血癥與腎功能衰竭及病死率密切相關(guān)[16],其主要機制是內(nèi)臟血管顯著擴張,有效循環(huán)血容量減少,引起抗利尿激素高分泌所致的稀釋低鈉血癥[17]。本研究顯示,血清Na降低是乙型肝炎肝硬化發(fā)生AKI的獨立危險因素。

以往研究表明[18],肝硬化Child-Pugh分級與腎損傷程度存在相關(guān)性,且分級越高,腎損傷程度越重。本研究顯示,Child-Pugh B/C級是乙型肝炎肝硬化發(fā)生AKI的獨立危險因素?？紤]可能患者肝功能損傷越嚴重,則血流動力學(xué)障礙越嚴重,更易出現(xiàn)有效循環(huán)血容量下降,造成腎臟血管收縮,腎臟灌注不足誘發(fā) AKI的發(fā)生。

綜上所述,失代償期、腹水、TBil,PT和PCT水平升高、Alb和血清Na水平降低、Child-Pugh B/C級為乙型肝炎肝硬化發(fā)生AKI的獨立危險因素。研究建立的列線圖預(yù)測模型對肝硬化AKI具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確度。因此,臨床上一旦發(fā)現(xiàn)合并AKI危險因素的乙型肝炎肝硬化患者,應(yīng)當(dāng)高度重視,給予針對性的防治措施,以降低AKI的發(fā)生率。本研究屬于回顧性研究,收集的樣本量偏小,研究結(jié)論還需進行大樣本量、多中心研究以進一步驗證。