李葉晟 陸云飛 楊宗國(guó) 陳 晹 劉 嬌 張 猛 陳曉蓉 黃楊卿△

1.上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心肝膽外科 (上海, 201508) 2.上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心中醫(yī)科 3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科

肝癌是癌癥死亡的主要疾病之一,其死亡率居全球癌癥死亡的第4位,我國(guó)肝癌的發(fā)病率及死亡率都占全球病例的50%以上。肝切除術(shù)目前仍是肝臟外科疾病的主要治療手段之一,也是原發(fā)性肝癌的首選治療方法[1,2]。但大部分需接受肝切除術(shù)的患者合并基礎(chǔ)性肝病,其肝臟不同程度纖維化甚至肝硬化,導(dǎo)致施行肝切除術(shù)難度大,操作復(fù)雜,術(shù)后并發(fā)癥較多,嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)甚至可導(dǎo)致死亡[3,4]。其中術(shù)后肝功能不全是肝切除術(shù)后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,極易進(jìn)展為肝功能衰竭[5]。

隨著檢查的完善以及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,術(shù)后肝功能不全發(fā)生率有所下降[6,7]。但目前對(duì)肝切除術(shù)后患者的治療手段仍較為單一,主要依賴保肝藥物的使用[8,9]。而現(xiàn)有的各類保肝藥物同時(shí)使用難以起到協(xié)同效應(yīng),預(yù)防作用有限,患者一旦發(fā)生肝功能不全,大多可能錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)[10]。因此在現(xiàn)有保肝藥物的基礎(chǔ)上增加新的安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方法是臨床的迫切需求。

八寶丹起用于明代,至今有近400年的應(yīng)用歷史,其處方及制法均被列為國(guó)家保密技術(shù),成分包含天然牛黃、天然麝香、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七等,其藥多入血分,具有清利濕熱、活血解毒、祛黃止痛之功效[11],是治療濕熱、血分瘀熱型肝膽系疾病的傳統(tǒng)名藥。前期研究表明,八寶丹膠囊具有保肝、退黃的作用[12-14]。結(jié)合八寶丹膠囊的功效主治,前期研究及臨床運(yùn)用,我們推測(cè)八寶丹膠囊對(duì)于肝切除術(shù)后患者的康復(fù)可能發(fā)揮良好的保肝降酶作用,因此展開研究。

本研究對(duì)肝切除術(shù)后患者在使用基礎(chǔ)保肝藥物治療的基礎(chǔ)上,采用隨機(jī)對(duì)照的方法對(duì)傳統(tǒng)中藥八寶丹膠囊保護(hù)肝切除術(shù)后患者肝功能的療效進(jìn)行研究,并對(duì)其作用機(jī)制做出初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年4月至2021年4月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝膽外科接受開腹大部肝切除(≥3個(gè)肝段)的不合并門靜脈一、二級(jí)分支及主干癌栓的肝細(xì)胞癌(術(shù)后病理證實(shí))患者共40例,其中男31例,女9例;年齡18～70歲,中位年齡59歲。所有患者術(shù)前肝功能Child-pugh分級(jí)均為A級(jí),ECOG評(píng)分均為0分,均不合并門靜脈高壓,均為初次手術(shù)并且未在術(shù)前接受過(guò)任何可能引起潛在肝損害的治療,均于術(shù)后第1天可口服藥物。本研究經(jīng)上海市公衛(wèi)臨床中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(公衛(wèi)倫審2020-S005-02號(hào)),患者均已知情同意并簽署知情同意書。

1.2 隨機(jī)分組方法 研究采用區(qū)組隨機(jī)的方法,以入院時(shí)間為區(qū)組因素,將入院時(shí)間相鄰的患者每6位作為1個(gè)區(qū)組,將40例患者隨機(jī)分為八寶丹組和對(duì)照組各20例。兩組患者術(shù)后均予基礎(chǔ)護(hù)肝藥物治療(異甘草酸鎂注射液150 mg聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液1 000 mg靜滴,每日各1次)。其中八寶丹組患者于術(shù)后第1～7天口服八寶丹膠囊,劑量為600 mg,1日3次,對(duì)照組患者不予服用八寶丹膠囊。兩組患者于術(shù)后第1天、第3天、第5天及第7天均檢查WBC、NEUT%、TBil、DBil、Alb(如白蛋白低于29 g/L時(shí),予以輸注白蛋白10 g/d進(jìn)行糾正治療)、ALT、AST、凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶原活動(dòng)度(PTA);記錄術(shù)后第1天、第3天、第5天和第7天體溫、腹水量、胸水量;評(píng)價(jià)以上術(shù)后指標(biāo)兩組間的第1天、第7天以及各自的峰(谷)值。同時(shí)評(píng)價(jià)術(shù)后第7天ECOG評(píng)分是否恢復(fù)至0～1分,統(tǒng)計(jì)術(shù)后住院天數(shù)和住院總費(fèi)用。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前基線數(shù)據(jù)比較 兩組患者性別、年齡、身高和體重等一般情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),是否合并高血壓、糖尿病和肝硬化等基礎(chǔ)疾病也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);術(shù)前WBC、NEUT%、TBil、DBil、Alb、ALT、AST、PT、PTA等實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);術(shù)中肝門阻斷和術(shù)中輸血也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者術(shù)前基線數(shù)據(jù)比較

2.2 兩組患者術(shù)后TBil、DBil、ALT、AST、白蛋白、腹水量、胸水量變化 術(shù)后第1天八寶丹組與對(duì)照組之間TBil、DBil、ALT和AST比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組間術(shù)后峰值TBil和DBil有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),而ALT和AST則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后第7天TBil、DBil、ALT和AST均較術(shù)后第1天及峰值有所下降,八寶丹組更為顯著,兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。(圖1)。

圖1 兩組患者TBil、DBil、ALT和AST的比較(術(shù)后第1天、第7天和峰值)

術(shù)后第7天以及谷值白蛋白、中大量胸水(>500 ml/d)發(fā)生率在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),但術(shù)后第1天白蛋白及中大量腹水(>500 ml/d)發(fā)生率在兩組間則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者術(shù)后白蛋白、腹水和胸水的比較

2.3 兩組患者術(shù)后體溫、WBC、NEUT%變化 術(shù)后第1天八寶丹組與對(duì)照組之間體溫、WBC和NEUT%比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),兩組間術(shù)后峰值也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。術(shù)后第7天體溫、WBC和NEUT%均較術(shù)后第1天及峰值有所下降,八寶丹組更為顯著,兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)(圖2)

圖2 兩組患者WBC和NEUT%的比較(術(shù)后第1天、第7天和峰值)

2.4 兩組患者術(shù)后第7天ECOG評(píng)分、術(shù)后住院時(shí)間、住院總費(fèi)用 見表3。

表3 兩組患者 術(shù)后ECOG評(píng)分、術(shù)后住院天數(shù)和住院總費(fèi)用的比較

2.5 兩組患者術(shù)后PT、PTA變化 見表4。

表4 兩組患者術(shù)后PT和PTA的比較

3 討論

肝切除術(shù)目前仍然是肝臟外科疾病的首選治療[1,2]。但我國(guó)需接受肝切除術(shù)的患者大多合并病毒性肝炎等基礎(chǔ)性肝病,其中65.4%～84.4%的患者同時(shí)伴有不同程度肝硬化[15,16]。而是否伴有肝硬化可顯著影響肝切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,其中肝功能不全是最嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥之一,一旦進(jìn)展為肝功能衰竭,死亡率高達(dá)100%[17,18]。本研究對(duì)肝癌切除術(shù)后患者使用八寶丹膠囊進(jìn)行治療,發(fā)現(xiàn)其對(duì)術(shù)后肝臟肝功能具有保護(hù)作用,減輕炎癥反應(yīng),降低了肝切除術(shù)后肝功能不全的發(fā)生率。

現(xiàn)有的研究大多集中在提高術(shù)中手術(shù)技術(shù)和手術(shù)器械上。如減少肝切除術(shù)中肝門阻斷次數(shù)和時(shí)間,避免肝創(chuàng)面對(duì)攏縫合造成殘肝體積的進(jìn)一步損失,采用新型手術(shù)器械減輕對(duì)肝臟本身的損傷,改善術(shù)后炎癥因子的釋放,緩解膽汁代謝異常,降低肝功能不全甚至肝功能衰竭的發(fā)生率[19-22]。隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高以及手術(shù)器械的不斷進(jìn)步,肝切除術(shù)的安全性日益提高,但術(shù)后肝功能不全仍時(shí)有發(fā)生[7]。對(duì)于術(shù)后肝功能衰竭,最有效的治療則是立即施行補(bǔ)救性肝移植。但由于受限于各種條件,許多術(shù)后肝功能衰竭的患者并未成功接受肝臟移植手術(shù)[23]。目前外科手術(shù)技術(shù)以及手術(shù)器械的進(jìn)步趨勢(shì)有所減緩,為提高患者生存率和減輕國(guó)民醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān),臨床實(shí)際工作中仍迫切需要在經(jīng)濟(jì)有效易行的手段來(lái)降低術(shù)后肝功能不全的發(fā)生率?，F(xiàn)常用保肝藥物主要是作用機(jī)制為穩(wěn)定修復(fù)肝細(xì)胞膜、利用氧化還原反應(yīng)的解毒作用以及類激素抗炎作用,各類藥物之間作用機(jī)制重復(fù),難以起到協(xié)同作用,對(duì)肝切除術(shù)后肝功能的早期預(yù)防保護(hù)作用有限[9,10,18]。

我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)肝臟疾病治療具有數(shù)千年豐富經(jīng)驗(yàn),大量的清熱解毒方劑均可不同程度對(duì)各類肝臟損傷起到修復(fù)和保護(hù)肝臟功能的作用[24,25]。八寶丹是我國(guó)傳統(tǒng)名貴中藥組方制劑,其成分為牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和麝香[26]。主要適應(yīng)證為清利濕熱、活血解毒、祛黃止痛,對(duì)肝臟炎癥有獨(dú)特的臨床治療效果,但在肝切除術(shù)后的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)報(bào)道還較少[12,27,28]。本研究結(jié)果顯示兩組患者間在術(shù)后第1天各項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明兩組患者術(shù)后初始狀態(tài)較為均衡。而八寶丹組較對(duì)照組無(wú)論是術(shù)后第7天還是峰值TBil和DBil對(duì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而術(shù)后第7天ALT和AST也有顯著降低,具有臨床意義,證實(shí)了八寶丹可更快更有效地促進(jìn)肝臟解毒代謝功能恢復(fù)及減輕肝細(xì)胞術(shù)后損傷,其作用機(jī)制可能與抑制肝臟術(shù)后急性炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示,八寶丹可通過(guò)AMPK和Nrf2等信號(hào)通路以及細(xì)胞自噬來(lái)減輕各種原因?qū)е碌募毙匝装Y反應(yīng)從而起到保護(hù)肝臟的作用[29,30],通過(guò)介導(dǎo)TLR4信號(hào)通路來(lái)抑制肝臟星狀細(xì)胞的活化和增殖,減輕肝臟纖維化[31]。本研究初步觀察到八寶丹組患者術(shù)后第7天體溫、WBC和NEUT%較對(duì)照組均顯著降低,提示八寶丹對(duì)減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)有積極作用。本研究同時(shí)還觀察到在術(shù)后白蛋白以及胸腹水等并發(fā)癥上,兩組間差異較小,提示八寶丹膠囊可能并非通過(guò)直接影響肝臟合成功能起作用,這與其組方成分的功效吻合,但其在肝切除術(shù)后的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示八寶丹組和對(duì)照組之間PT以及PTA對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,術(shù)后兩組均未發(fā)生出血并發(fā)癥。因此可以認(rèn)為雖然八寶丹組方里含有諸如麝香等活血化瘀成分,但并未增加肝切除術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。而由于肝切除術(shù)后門靜脈血栓的形成也是肝切除術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一,八寶丹是否具有預(yù)防門靜脈血栓形成的作用,仍需后續(xù)的進(jìn)一步的研究。盡管本研究?jī)山M患者間術(shù)后第7天ECOG是否恢復(fù)至0～1分評(píng)價(jià)上未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但在絕對(duì)病例數(shù)上八寶丹組顯著高于對(duì)照組(11∶7),這可能與本研究樣本量較小未能觀察到差異有關(guān),需后續(xù)進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行評(píng)價(jià)。而本研究觀察到八寶丹組中位術(shù)后住院時(shí)間和中位住院費(fèi)用較對(duì)照組縮短和降低,其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明增加八寶丹的使用可一定程度減輕患者時(shí)間成本和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),節(jié)約醫(yī)療資源。

綜上所述,肝功能不全是肝切除術(shù)后的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,如不及時(shí)預(yù)防一旦進(jìn)展為肝功能衰竭將導(dǎo)致患者死亡。而本研究結(jié)果顯示八寶丹膠囊可以一定程度改善肝切除術(shù)后的急性炎癥反應(yīng),修復(fù)肝細(xì)胞損傷和減輕膽汁淤積,并且不影響凝血功能,不增加肝切除術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)促進(jìn)肝切除術(shù)后早期恢復(fù)具有積極作用,有效預(yù)防肝切除術(shù)后肝功能不全的發(fā)生,減輕了國(guó)民醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)。同時(shí)縮短了術(shù)后住院時(shí)間,具有良好的醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。