肖淑，余麗金，孫楠，鄒玉珠

（海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院 產(chǎn)科，海南 海口 571100）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）發(fā)病率呈增長趨勢，各地區(qū)和國家篩查、診斷GDM的時(shí)間多處于妊娠24～28周，若不及時(shí)處理，不僅會(huì)增加子癇前期、巨大兒、剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局，還會(huì)導(dǎo)致GDM婦女及其子代發(fā)生肥胖、高血壓、2型糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-3]。GDM發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，有研究顯示，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）作為一種天然免疫蛋白，介導(dǎo)炎癥、肥胖、感染等病理生理反應(yīng)，可能通過胰島素抵抗、高血糖和體內(nèi)炎癥反應(yīng)等機(jī)制參與GDM的發(fā)生、發(fā)展[4]。

格列本脲是目前治療GDM較成熟的口服降糖藥物，可拮抗肝糖原分解，刺激胰島β細(xì)胞分泌大量胰島素，糾正糖代謝異常；而瑞格列奈作為一種新型非磺酰脲類藥物，已被臨床證實(shí)可有效促進(jìn)胰島素分泌，實(shí)現(xiàn)快速降糖目的，效果較磺酰胺類藥物更為顯著，且對正常β細(xì)胞合成胰島素功能無明顯影響[5-6]。但關(guān)于其聯(lián)合格列本脲用于治療GDM的效果及對糖代謝指標(biāo)和血清NGAL水平的影響仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究。為此，本研究旨在分析瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療GDM的臨床效果及對糖代謝指標(biāo)和血清NGAL水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2023年1月海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院收治的GDM患者112例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（格列本脲治療）和觀察組（瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療），每組56例。兩組年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕周、孕次、孕產(chǎn)史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較 （n=56）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②單胎妊娠；③在本院接受規(guī)律產(chǎn)前檢查及分娩；④根據(jù)藥物說明書，格列本脲起始劑量為2.5 mg/次，瑞格列奈起始劑量為0.5 mg/次。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝、心、腎及肺功能不全；②人工受孕、雙胎或多胎妊娠；③應(yīng)用輔助生殖技術(shù)受孕；④妊娠期高血壓疾病等其他妊娠并發(fā)癥；⑤血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾??；⑥代謝功能障礙、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征；⑦胰腺炎、胃腸道出血等慢性病史；⑧胎兒宮內(nèi)死亡；⑨對研究藥物過敏；⑩嚴(yán)重精神疾病。

1.3 治療方法

所有患者采取飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)等基礎(chǔ)治療。對照組在上述基礎(chǔ)治療前提下口服格列本脲（天津太平洋制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020790，規(guī)格2.5 mg/片），以2.5 mg/d開始，按照患者血糖水平進(jìn)行劑量調(diào)整，最大用藥劑量為10 mg/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予瑞格列奈（丹麥諾和諾德公司，注冊證號H20171153，規(guī)格1.0 mg/片），餐前15～30 min口服，3次/d，初始劑量0.5 mg/次，按照患者血糖水平進(jìn)行劑量調(diào)整，單次最大劑量4 mg，單日最大劑量≤16 mg。兩組治療12周后進(jìn)行觀察，如患者血糖仍未達(dá)標(biāo)，記錄數(shù)據(jù)后使用胰島素治療。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

1.4.1 糖代謝指標(biāo) 于治療前和治療后（分娩前）采集患者空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑6 cm（北京東方珠峰生物技術(shù)開發(fā)有限公司ID-Centrifuge 12 SⅡ型離心機(jī)），取上層血清儲(chǔ)存-80 ℃冰箱冷凍保存。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（北京宏潤達(dá)科技發(fā)展有限公司YDA-240型）葡萄糖氧化酶法試劑盒（上海羽哚生物科技有限公司）檢測空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和餐后2 h血糖（2-hour postprandial glucose，2 hPG）；應(yīng)用全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀（日本ARKRAY公司HA-8180型）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（上海化邦生物科技有限公司）檢測糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）。

1.4.2 血清NGAL、同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）、胱抑素C（Cystatin C，CysC）水平 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（上海烜雅生物科技有限公司）檢測NGAL和Hcy，膠乳增強(qiáng)免疫比濁法試劑盒（上海羽哚生物科技有限公司）檢測CysC。

1.4.3 血清Irisin、人源甘丙肽（Galanin，GAL）水平 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）檢測Irisin和GAL。

1.4.4 母嬰結(jié)局 所有患者隨訪至分娩，統(tǒng)計(jì)兩組母嬰結(jié)局，包括胎膜早破、羊水過多、新生兒低血糖癥等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)的變化

兩組治療前后FBG、2 hPG和HbA1c的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療前后FBG、2 hPG和HbA1c的差值均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)的差值比較（n=56，±s）

表2 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)的差值比較（n=56，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值FBG差值/（mmol/L）4.51±0.88 2.81±0.57 12.133 0.000 2 hPG差值/（mmol/L）5.77±1.26 3.36±0.97 11.342 0.000 HbA1c差值/%3.33±0.51 1.98±0.21 18.317 0.000

2.2 兩組治療前后血清GAL、Irisin水平的變化

兩組治療前后血清GAL、Irisin的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療前后血清GAL、Irisin水平的變化均大于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清GAL和Irisin的差值比較（n=56，±s）

表3 兩組治療前后血清GAL和Irisin的差值比較（n=56，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值GAL差值/（pg/mL）6.65±0.89 3.10±0.59 24.879 0.000 Irisin差值/（ng/mL）-117.13±5.75-82.44±6.64 29.555 0.000

2.3 兩組治療前后血清NGAL、Hcy和CysC水平的變化

兩組治療前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療前后NGAL、Hcy和CysC水平的差值均高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比較（n=56，±s）

表4 兩組治療前后血清NGAL、Hcy和CysC的差值比較（n=56，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值NGAL差值/（μg/L）29.29±2.56 21.98±1.53 18.342 0.000 Hcy差值/（μmol/L）6.48±1.03 4.52±0.87 10.879 0.000 Cys C差值/（mg/L）0.64±0.15 0.44±0.16 6.824 0.000

2.4 兩組母嬰結(jié)局比較

兩組產(chǎn)程延長、妊娠高血壓、羊水過多、胎膜早破的發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組早產(chǎn)兒、新生兒低血糖癥的發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組早產(chǎn)兒、新生兒低血糖癥的發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組母嬰結(jié)局比較 [n=56，例（%）]

3 討論

GDM作為孕期常見并發(fā)癥之一，與胰島素分泌量相對不足密切相關(guān)，臨床多表現(xiàn)為糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝紊亂[8]。炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、遺傳、自身胰島功能缺陷、胰島素抵抗等均可能導(dǎo)致該病的發(fā)病[9-10]。格列本脲屬于磺酰脲類降糖劑，在糖原異生、肝臟糖原分解等方面具有抑制作用，可有效減少葡萄糖生成，提高門靜脈胰島素水平，降低孕婦血糖水平[11-12]。瑞格列奈屬于非磺酰脲類藥物，可通過刺激胰島素細(xì)胞分泌大量胰島素而發(fā)揮降糖效應(yīng)，聯(lián)合二甲雙胍可顯著增強(qiáng)胰島素分泌及其生物作用，控制血糖水平[13-14]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療12周后，F(xiàn)BG、2 hPG和HbA1c的差值高于對照組，提示瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療可有效控制GDM患者血糖水平[15]。魏建勛等[16]研究顯示，格列本脲可有效降低GDM患者FBG、2 hPG和HbA1c水平，縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。衛(wèi)華琴等[17]研究顯示，瑞格列奈可有效降低2型糖尿病患者FBG和HbA1c水平，控制血糖效果明顯。格列本脲屬于磺酰脲類口服降糖藥物，可通過刺激胰島β細(xì)胞上的鈣離子通道，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌釋放大量胰島素，并可有效減慢肝臟對胰島素的清除，提高組織對胰島素的敏感性，從而有效發(fā)揮降糖效應(yīng)。瑞格列奈作為一種早相胰島素促泌劑，促胰島素分泌作用起效迅速，能有效促進(jìn)早相胰島素分泌，降低餐后血糖。瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)GDM患者對胰島素的敏感性，增加胰島素含量，更好地發(fā)揮降糖作用[18]。

本研究中，觀察組治療前后Hcy和CysC水平的差值高于對照組，提示瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療可有效下調(diào)GDM患者血清Hcy、CysC水平。Hcy是糖尿病和血管性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在GDM患者血清中高表達(dá)，與血糖水平密切相關(guān)，而CysC與GDM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[5，19]。有研究顯示，瑞格列奈聯(lián)合格列本脲對降低GDM患者機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善胰島素抵抗、控制血糖水平都具有良好的效果[14]。瑞格列奈聯(lián)合格本脲治療可有效調(diào)節(jié)GDM患者代謝紊亂狀態(tài)，有利于減輕炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗[20]。

本研究中，觀察組治療前后血清NGAL、GAL、Irisin水平的變化大于對照組，提示瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療可能通過下調(diào)血清NGAL和GAL水平、上調(diào)血清Irisin水平來改善胰島素抵抗。有研究顯示，NGAL高表達(dá)對噻唑烷二酮有抑制作用，而噻唑烷二酮可改善機(jī)體對胰島素的敏感性，故NGAL高表達(dá)可能通過增加胰島素抵抗來介導(dǎo)GDM病情進(jìn)展[21]。還有研究顯示，NGAL高表達(dá)可能通過參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生，最終誘發(fā)GDM；另外，其可能通過下調(diào)皮下脂肪組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，影響葡萄糖攝取，進(jìn)而引發(fā)GDM[22-23]。而GAL介導(dǎo)胰島素分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體外周組織對胰島素的敏感性，在糖尿病患者血清中高表達(dá)，與血漿葡萄糖水平呈正相關(guān)；Irisin可刺激白色脂肪消耗，改善機(jī)體能量代謝，與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[24-25]。格列本脲血清蛋白結(jié)合率較高，經(jīng)分解至乙烯-羥基格列苯脲來發(fā)揮降糖效應(yīng)，糾正機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)代謝失衡，調(diào)節(jié)胰島素抵抗，改善機(jī)體對胰島素的敏感性，控制血糖水平。而瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療可調(diào)節(jié)GDM患者慢性炎癥狀態(tài)，改善胰島β細(xì)胞受損程度，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)，下調(diào)血清NGAL和GAL水平，上調(diào)血清Irisin水平，抑制胰島素抵抗[26-27]。

本研究中，觀察組早產(chǎn)兒、新生兒低血糖癥的發(fā)生率低于對照組，提示瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療的安全性較好，可規(guī)避營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂所致妊娠結(jié)局不良，推測原因可能是格列本脲可提高患者體內(nèi)細(xì)胞對胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖利用，并能改善母體的胰島素抵抗情況，降低血糖水平，這有助于減少母體高血糖對胎兒的影響，從而減少新生兒低血糖癥發(fā)生[28]。而瑞格列奈通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素來控制血糖水平，在妊娠期糖尿病期間使用可降低血糖水平，減少胎兒暴露在高血糖環(huán)境下的時(shí)間，從而降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[29]。

綜上所述，瑞格列奈聯(lián)合格列本脲治療能有效改善GDM患者血糖水平與妊娠結(jié)局，降低血清NGAL、Hcy、CysC和GAL水平，升高血清Irisin水平，改善胰島素抵抗。