魏維維

(余姚市衛(wèi)生進修學校大內(nèi)科,浙江 余姚 315400)

妊娠期高血壓疾病是指妊娠高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期及妊娠合并慢性高血壓,孕產(chǎn)婦出現(xiàn)頭疼、耳鳴、眩暈、視力模糊等癥狀,可能引起子癇發(fā)作,溶血、肝酶升高、胎盤早剝等嚴重后果。妊娠期高血壓作為妊娠期最嚴重的并發(fā)癥,對孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期的發(fā)病率和死亡率有很大影響。從1998年～2006年,分娩產(chǎn)婦住院期間高血壓的患病率從67.2‰例分娩增加到81.4‰例分娩,患病率升高的原因可能是育齡婦女心臟代謝疾病的不斷增加所致,并且孕產(chǎn)婦年齡超過40歲、孕前肥胖、孕期體重增加過多和妊娠糖尿病都與妊娠期高血壓風險增加有關(guān)。本文首先對妊娠期高血壓疾病進行了定義和分類,詳細介紹了妊娠期間正常血管和腎臟的生理變化,并將綜述各種藥物治療,討論該領(lǐng)域的未來發(fā)展方向。

1 妊娠期高血壓的定義與分類

妊娠期高血壓是導致孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因,懷孕女性發(fā)生率為5%～10%,嚴重威脅母嬰的身體健康,應(yīng)該引起臨床重視。美國婦產(chǎn)科學院(ACOG)將妊娠期高血壓定義為臨床產(chǎn)婦收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg。如果被診斷患有妊娠期高血壓的女性產(chǎn)后血壓持續(xù)升高,則應(yīng)將其重新歸類為患有慢性高血壓。妊娠期高血壓分五類:妊娠高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓伴子癇前期、慢性高血壓合并妊娠[1]。妊娠期高血壓定義為妊娠20 w后首次出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg,舒張壓≥90 mmHg,沒有蛋白尿,一般在產(chǎn)后12 w左右就恢復到正常的狀態(tài)。子癇前期定義為收縮壓≥160 mmHg,舒張壓≥110 mmHg,產(chǎn)婦需臥床休息,兩次測量間隔至少4 h。子癇前期通常與新發(fā)高血壓伴蛋白尿有關(guān),最常發(fā)生在妊娠20 w后。ACOG將蛋白尿定義[2]:①每24 h尿液收集300 mg或更多;②蛋白肌酐比值大于等于0.3 mg/dl;③如果沒有定量方法,尿蛋白質(zhì)試紙讀數(shù)為2+。然而,子癇前期也可表現(xiàn)為無蛋白尿,其他診斷標準包括:①血小板減少癥,定義為血小板計數(shù)低于 100 000×109/L;②肝功能受損,定義為轉(zhuǎn)氨酶水平大于正常上限的2倍;③與其他診斷無關(guān)的嚴重右上腹或上腹部疼痛;④腎功能不全,定義為血清肌酐大于1.1 mg/dl或在沒有其他腎臟疾病的情況下血清肌酐水平加倍;⑤肺水腫;⑥對對乙酰氨基酚無反應(yīng)且與其他診斷或視覺癥狀無關(guān)的新發(fā)頭痛。子癇期除了會出現(xiàn)子癇前期的所有癥狀,通常還會伴隨有不定時的抽搐,一般發(fā)生比較突然,而且原因大多不明確。慢性高血壓定義[3]為妊娠前或妊娠20 w前收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥20 mmHg,且妊娠前使用降壓藥或分娩后高血壓持續(xù)超過12 w。據(jù)估計,大約3%～5%的懷孕婦女患有慢性高血壓,其中20%～50%的女性繼續(xù)發(fā)展為慢性高血壓并發(fā)子癇前期。在黑人、肥胖、吸煙、舒張壓>100 mmHg、患有慢性高血壓超過4年且既往妊娠期間有先兆子癇病史的女性中,慢性高血壓女性并發(fā)子癇前期的風險增加。在終末器官衰竭或繼發(fā)性高血壓的女性中,疊加并發(fā)子癇前期的發(fā)生率甚至更高,接近75%,新發(fā)血小板減少癥或肝酶水平突然升高通常是慢性高血壓并發(fā)子癇前期的首發(fā)體征。

2 血壓測量

高血壓的診斷,無論是在懷孕期間還是其他情況下,首先需要準確測量血壓。許多袖帶式自動血壓計在妊娠期間尚未經(jīng)過測試,因此使用傳統(tǒng)的手動血壓計是測量妊娠期高血壓的首選。診室血壓測量方法包括選擇符合標準的水銀柱式血壓計或符合國際標準及中國高血壓聯(lián)盟(CHL)認證的電子血壓計進行測量,一般不提倡使用腕式或手指式電子血壓計。被測量者應(yīng)坐于有靠背的坐椅上,雙腿不交叉,裸露右上臂,上臂及血壓計零刻度與心臟處同一水平。將袖帶緊貼縛在被測者上臂,袖帶下緣應(yīng)在肘彎上2.5 cm,用水銀柱式血壓計時將聽診器胸件置于肘窩肱動脈搏動明顯處,應(yīng)放在袖帶外面。被測量者測量前30 min內(nèi)應(yīng)避免劇烈運動、進食、喝含咖啡的飲料、吸煙、服用影響血壓的藥物,且保持精神放松、排空膀胱狀態(tài),至少安靜休息5 min[4]。對于臥位住院患者,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)測量左側(cè)臥位的血壓,以盡量減少妊娠子宮壓迫下腔靜脈引起的血壓變化。妊娠期每三個月都會出現(xiàn)明顯的血流動力學變化,因此血壓測量結(jié)果應(yīng)結(jié)合妊娠階段和每三個月血壓的預期變化。妊娠期血壓并不是一個穩(wěn)定數(shù)值,在不同的妊娠時期,血壓會存在一定的波動性,血壓在妊娠早期和中期下降,在妊娠20 w左右達到最低點,并在妊娠晚期恢復到孕前水平。因此,動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)已被建議作為診斷妊娠期血壓升高的替代方法。ABPM是一種監(jiān)測血壓24 h而不影響孕婦日常活動的技術(shù),可在24 h內(nèi)獲得多個血壓值。研究表明,孕婦從懷孕到分娩的血壓將繼續(xù)上升。ABPM具有無創(chuàng)性和重復性的優(yōu)點,不僅能反映孕婦在分娩期間血壓的變化,而且能反映血壓晝夜節(jié)律,比一般血壓測量更為準確。

3 妊娠期正常生理反應(yīng)

妊娠是一個動態(tài)過程,在此期間,代謝需求和血流動力學變化顯著增加,這些變化因孕期而異,并在產(chǎn)后恢復正常。妊娠期母體的主要血流動力學變化包括血容量和心輸出量增加,同時子宮動脈血流阻力會隨著妊娠進展而逐漸降低。鑒于這些快速和動態(tài)的變化,懷孕的需求可能是一種壓力測試,妊娠期間未能進行適當?shù)男难苓m應(yīng)增加了未來心血管疾病的生理易感性和風險,同時也會導致孕產(chǎn)婦和胎兒的發(fā)病率和死亡率增加。

3.1孕早期:從受孕6 d到妊娠13 w。血壓總體降低約10%,外周血管系統(tǒng)的顯著血管舒張始于妊娠5 w左右,部分原因是雌激素和孕激素水平升高。此外,血清松弛素濃度增加,并在妊娠早期末達到峰值。松弛素是一種肽激素,具有內(nèi)皮依賴性血管舒張作用,可增強一氧化氮的產(chǎn)生,這些變化導致全身血管阻力和血壓顯著降低,并且在妊娠早期結(jié)束時腎流量和腎小球濾過率增加50%。為了在這種情況下維持適當?shù)难獕?需要母體進行額外的血流動力學適應(yīng),因此交感神經(jīng)和母體壓力感受器敏感性均有所增加。此外,腎血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,抵消繼發(fā)于腎血管舒張的鹽和水損失,并導致心率和心輸出量增加。

3.2妊娠中期:即妊娠14 ～27 w。全身血管阻力降低呈平臺期,一旦子宮胎盤循環(huán)形成,松弛素就會下降到一個中間值,導致血管阻力下降。此外,動脈壓在妊娠中期達到最低點,而心輸出量在24 w時繼續(xù)增加到高于基線的45%,妊娠20 w后過度交感神經(jīng)活動被認為與妊娠期高血壓或先兆子癇有關(guān)。

3.3妊娠期末期:從妊娠28 w直到分娩。心排血量在妊娠晚期達到峰值,血壓開始回升到基線水平。此外,血漿體積與紅細胞質(zhì)量之比在30～34 w達到峰值,導致生理性貧血,由此導致的血液黏度降低進一步降低了血流阻力,從而改善胎盤灌注以支持胎兒生長。此外,血漿容量比未懷孕時增加50%,為分娩過程中的失血提供了儲備。心率在妊娠晚期達到峰值,與基線相比增加20%～25%。在積極分娩期間,收縮壓和舒張壓可分別增加15%～25%和10%～15%,心輸出量在產(chǎn)程早期增加15%,在分娩期增加25%。

4 妊娠期高血壓管理

妊娠期血壓管理是保障孕產(chǎn)婦和胎兒安全健康的關(guān)鍵措施,也是妊娠期高血壓疾病防治的關(guān)鍵問題,治療妊娠期高血壓的首要原則是正確診斷高血壓的類別和嚴重程度。

4.1慢性高血壓:高血壓患病率的增加歸因于肥胖患病率的增加和生育年齡的推遲,而慢性高血壓在這一年齡更為常見。盡管慢性高血壓孕產(chǎn)婦并發(fā)子癇前期的風險較高,但許多人在妊娠期間由于生理原因?qū)е卵獕航档?因此會減少抗高血壓藥物的需求。對于慢性高血壓孕產(chǎn)婦,治療的目標是將血壓維持在一個正常水平,防止產(chǎn)婦腦血管和心血管并發(fā)癥。目前,關(guān)于孕婦慢性高血壓的治療仍存在爭議,本文強調(diào)了非嚴重和嚴重慢性高血壓的孕婦中使用抗高血壓藥物的主要建議。根據(jù)目前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),嚴格控制高血壓對胎兒沒有直接好處,只有當收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg時,才建議開始使用降壓藥[5]。對于妊娠20 w前未診斷為慢性高血壓合并1期高血壓(收縮壓130～139 mmHg或舒張壓80～89 mmHg)的孕婦,不建議開始使用降壓藥。對于妊娠前診斷為慢性高血壓且高血壓不嚴重的婦女,持續(xù)降壓治療的效果尚不清楚。一項前瞻性觀察性研究指出,妊娠期間停止降壓治療不會影響子癇前期或胎兒并發(fā)癥(如生長受限和圍產(chǎn)期死亡)的發(fā)生率,但會增加嚴重高血壓、胎盤早剝和早產(chǎn)發(fā)生率的風險。另一項研究發(fā)現(xiàn)妊娠期間停止降壓治療不會增加先兆子癇、胎盤早剝和圍產(chǎn)期死亡。因此,目前仍迫切需要高質(zhì)量的、大型的隨機對照試驗來檢查慢性高血壓孕產(chǎn)婦抗高血壓治療的風險和益處。

4.2妊娠高血壓:妊娠高血壓是指先前血壓正常的女性在妊娠20 w后出現(xiàn)血壓升高,但沒有蛋白尿,6%的妊娠期高血壓孕產(chǎn)婦會出現(xiàn)并發(fā)癥,大約15%～45%最終會發(fā)展為先兆子癇,因此需要密切監(jiān)測。對于妊娠高血壓孕產(chǎn)婦,治療目標與慢性高血壓相同。妊娠高血壓的孕婦,若沒有嚴重高血壓或進一步發(fā)展為子癇前期的證據(jù),可作為門診患者進行治療,除了每周一次的診室血壓監(jiān)測和尿蛋白排泄,以及每周兩次的家庭血壓測量外,ACOG認為[6]非藥物干預是較為合適的治療方法,非藥物干預包括監(jiān)測日?；顒雍惋嬍?。然而,高達50%的妊娠高血壓婦女可能會發(fā)展為先兆子癇,對于妊娠高血壓且高血壓嚴重的孕產(chǎn)婦應(yīng)實施降壓治療,并作為重度先兆子癇疾病進行管理。

4.3子癇前期:早發(fā)性子癇前期(少于34 w)需要謹慎使用抗高血壓藥物,孕婦應(yīng)臥床休息,并由醫(yī)護人員對母體和胎兒進行監(jiān)測,這種方法可能有助于延遲分娩,從而改善胎兒結(jié)局。這些產(chǎn)婦通常血液循環(huán)衰竭,更容易出現(xiàn)藥物引起的血壓急劇下降。如果監(jiān)測到胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)窘迫的跡象,一般是采取剖宮產(chǎn)手術(shù)的辦法來終止妊娠。低血壓和子宮胎盤血流減少是子癇前期患者治療的核心,因為胎盤缺血是子癇前期病理生理學的焦點。降壓治療的最終目標是降低針對母體的主要風險,包括胎盤早剝、需要住院治療的嚴重高血壓加速以及包括腦血管和心血管并發(fā)癥在內(nèi)的靶器官損傷[7]。

5 妊娠期抗高血壓藥物的選擇

所有的降壓藥都能穿過胎盤,但程度不同,而且大多數(shù)都是“c類”藥物,且大多數(shù)降壓藥對妊娠結(jié)局和胎兒風險的影響證據(jù)不足。目前已知的是血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和直接腎素抑制劑存在致畸性風險,因此這些藥物在妊娠期是禁用的。

5.1交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑:甲基多巴是治療妊娠期高血壓最廣泛使用的藥物之一。它是一種代謝為α-甲基去甲腎上腺素的前身物質(zhì),然后在腎上腺素能神經(jīng)末梢的神經(jīng)分泌囊泡中取代去甲腎上腺素。由于間接作用機制,甲基多巴對血壓的控制是漸進式的,作用時間需要6～8 h。據(jù)報道,甲基多巴治療可以預防妊娠期嚴重高血壓的后續(xù)進展,并且對子宮胎盤或胎兒血流動力學無不良影響[8]。不良反應(yīng)基于中樞α-2阻斷作用或外周交感神經(jīng)張力降低,這種藥物會導致精神警覺性下降和睡眠受損,一些服藥者可能出現(xiàn)疲勞或抑郁癥狀[9]。部分患者長期使用會出現(xiàn)抗核抗原或抗球蛋白試驗陽性,有時會引起臨床溶血性貧血。

5.2鈣通道阻滯劑:硝苯地平(非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑)和維拉帕米已被用于治療慢性高血壓、妊娠晚期輕度先兆子癇,且均無妊娠早期暴露胎兒的致畸風險。硝苯地平似乎不會引起子宮血流量的明顯減少,但不良反應(yīng)包括心動過速、心悸、周圍水腫、頭痛和面部潮紅。短效二氫吡啶鈣拮抗劑,特別是舌下給藥,現(xiàn)在不推薦用于治療未懷孕的高血壓患者,因為出現(xiàn)心肌梗死和冠心病高血壓患者死亡的報道,妊娠患者中,短效二氫吡啶鈣拮抗劑與母親低血壓和胎兒窘迫有關(guān),通常不推薦使用[10]。相比之下,口服長效硝苯地平對妊娠期重度高血壓患者是安全有效的。二氫吡啶類化合物也有抗分娩作用,可延緩分娩的發(fā)生或減緩分娩的進程。使用鈣拮抗劑控制子癇前期血壓的一個問題是孕產(chǎn)婦需要同時使用硫酸鎂來預防癲癇發(fā)作,但硝苯地平和硫酸鎂之間的藥物相互作用據(jù)報道可引起神經(jīng)肌肉阻滯、心肌抑制或在某些情況下引起循環(huán)衰竭[11]。

5.3利尿劑:利尿劑作為妊娠前治療原發(fā)性高血壓的一線藥物,具有明顯的安全性,可在妊娠期間繼續(xù)使用利尿劑或與其他藥物聯(lián)合使用。不良反應(yīng)主要是由于液體、電解質(zhì)和溶質(zhì)紊亂,已服用氫氯噻嗪的婦女在懷孕期間可繼續(xù)服用,使用低劑量(12.5～25 mg/d)可最大限度減少不良代謝的影響,如糖耐量受損和低鉀血癥。根據(jù)少數(shù)病例報告,保鉀利尿劑氨苯蝶呤和阿米洛利似乎沒有致畸性[12]。另一方面,通過動物模型發(fā)現(xiàn),螺內(nèi)酯不推薦使用,因為它在胎兒發(fā)育過程中具有抗雄激素作用。

妊娠期高血壓是一種常見的妊娠并發(fā)癥,與孕產(chǎn)婦和胎兒的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。妊娠期高血壓管理的核心問題是在血壓控制改善帶來的產(chǎn)婦益處與宮內(nèi)藥物毒性可能帶來的胎兒風險之間取得平衡。患有慢性高血壓的孕產(chǎn)婦應(yīng)接受孕前評估,重點關(guān)注終末器官損傷、藥物概況、高血壓的潛在繼發(fā)原因,以及妊娠風險咨詢,包括合并先兆子癇的發(fā)展。