羅 軍 牟 英 劉云兵 電子科技大學(xué)附屬綿陽醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗科 心血管內(nèi)科 心臟電生理中心,四川省綿陽市 6000

目前,小劑量阿司匹林(LDA)75～325mg/d單獨或與其他抗血小板藥物聯(lián)合使用在冠心病的一級和二級預(yù)防中取得了良好效益,但其引起的胃腸道出血也十分突出。H.pylori是寄居于胃黏液與上皮細(xì)胞表面之間的革蘭陰性桿菌,其感染是胃腸道出血和胃癌的主要危險因素。Ng等[1]的研究發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌感染使低劑量阿司匹林使用者胃腸道出血的風(fēng)險增加了2.32倍。國內(nèi)報道[2-3],H.pylori感染會增加冠心病患者抗血小板藥物治療后消化道出血發(fā)生率;而H.pylori感染在世界各地仍然相當(dāng)普遍[4-6]。因此,對于需長期口服阿司匹林、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(或替格瑞洛)預(yù)防冠心病的患者及時準(zhǔn)確地篩選出幽門螺桿菌并根除是必要的,這對減少上消化道出血可能有重要意義。因此,通過前瞻性隨機對照研究對需要冠心病一級、二級預(yù)防的患者,評估進(jìn)行H.pylori篩查和根除H.pylori治療是否減少阿司匹林單聯(lián)或雙聯(lián)抗血小板治療相關(guān)的上消化道出血事件。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年6月本院收治的824 例需長期服用阿司匹林等抗血小板治療的冠心病患者,其中男467例,女357例,平均年齡(62.82±14.09)歲。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有典型的心絞痛癥狀并排除主動脈瓣病變,②有明確的陳舊性心肌梗死或急性心肌梗死病史,③冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)有≥70%的冠脈狹窄;(2)均接受阿司匹林或阿司匹林、氯吡格雷(或替格瑞洛)抗血小板治療;(3)患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1個月內(nèi)服用過鉍劑、抗生素、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑治療史的患者;(2)合并肝硬化,嚴(yán)重肝、腎功能不全,重度貧血;(3)合并腫瘤等惡性疾病;(4)合并有血液系統(tǒng)疾病和凝血功能異常者;(5)有抗血小板治療或華法林抗凝治療禁忌者;(6)嚴(yán)重肺功能不全;(7)既往有消化道出血病史;(8)合并風(fēng)濕免疫性疾病并需要其他非甾體抗炎藥、激素、免疫抑制劑治療的患者。

1.3 方法

1.3.1 將所有患者隨機分為H.pylori篩查組和未篩查組。未篩查組行抗血小板治療;篩查組根據(jù)H.pylori檢測結(jié)果分陽性組和陰性組,H.pylori陰性組行抗血小板治療;H.pylori陽性組接受抗血小板治療同時根除H.pylori感染;不同組別患者均根據(jù)病情分為單抗組(阿司匹林)和雙抗組[阿司匹林)、氯吡格雷(或替格瑞洛)聯(lián)用]。

1.3.2 抗血小板治療：未行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100mg/d;急性冠脈綜合征(ACS)和行PCI手術(shù)患者均口服阿司匹林(100mg/d)聯(lián)合氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司) 75mg/d或替格瑞洛(阿斯利康公司)90mg/bid維持治療。

1.3.3 H.pylori根除治療：采用鉍劑四聯(lián)療法：鉍劑+質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+2種抗菌藥物(阿莫西林1.0g bid+呋喃唑酮0.1g bid),青霉素過敏者,根據(jù)患者自身情況調(diào)整抗菌藥物的使用,療程10～14d;鉍劑應(yīng)在飯前30～60min時服用,抗菌藥物在餐后即刻服用。

1.3.4 H.pylori檢測：H.pylori篩查組患者于治療開始前及根除治療1個月后,采用13C尿素呼氣試驗檢查幽門螺桿菌。

1.4 觀察指標(biāo) 隨訪1年,檢測患者血常規(guī)、大便隱血、肝功、腎功和凝血功能指標(biāo)。

1.5 上消化道出血的定義和處理 上消化道出血是指屈氏韌帶以上的食管、胃、十二指腸和胰腺等病變引起的出血。若患者出現(xiàn)消化道癥狀,需到醫(yī)院門診行常規(guī)檢測：血常規(guī)、血脂、空腹血糖、腎功、凝血功能、肝功、大便隱血。若檢測結(jié)果示上消化道出血,立即請消化內(nèi)科醫(yī)生會診,根據(jù)患者臨床癥狀進(jìn)行上消化道出血嚴(yán)重程度采用格拉斯哥—布拉奇福德出血評分系統(tǒng)(GBS)進(jìn)行評分,消化科醫(yī)生和心血管內(nèi)科醫(yī)生根據(jù)評分結(jié)果和缺血風(fēng)險決定是否停用抗血小板藥、采取內(nèi)鏡或藥物止血、PPI抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑治療。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 兩組性別、年齡、吸煙、糖尿病與高血壓比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),兩組出血后血紅蛋白(Hb)有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。見表1。

表1 患者一般臨床資料比較

2.2 上消化道出血 總體發(fā)生出血的患者平均年齡為(68.9±12.4)歲,未出血患者的平均年齡為(62.8±13.7)歲,兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.004)。H.pylori未篩查組上消化道出血發(fā)生率高于H.pylori篩查組(χ2=4.176,P<0.05)。未篩查組中單抗組上消化道出血發(fā)生率與雙抗組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.211,P<0.05)。篩查組中H.pylori陽性組與陰性組上消化道出血發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 冠心病患者上消化道出血情況[n(%)]

2.3 兩組隨訪1年Hb、PT、ALT、肌酐水平比較 隨訪1年,未篩查組Hb低于基線值及同期篩查組(P<0.05),而兩組凝血酶原時間(PT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐與各基線值比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組Hb、PT、ALT、肌酐水平比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示,篩查組H.pylori感染率為61.0%,提示H.pylori感染在人群中普遍存在,文獻(xiàn)顯示：在美國約為35%[4],在發(fā)展中國家為50.8%[5],中國目前的感染率高達(dá)42%～64%[6],并且大部分感染人群在早期并未表現(xiàn)出明顯臨床癥狀,對這部分患者就會出現(xiàn)漏檢,在長期使用抗血小板治療后就會增加上消化道出血風(fēng)險。未篩查組的上消化道出血率(7.09%)明顯高于篩查組(3.86%),表明通過采取H.pylori根除治療可以減少上消化道出血的發(fā)生,這可能與以下機制有關(guān)[7]：(1)H.pylori憑借其空泡細(xì)胞毒素 A(VacA)蛋白和細(xì)胞毒素相關(guān)基因 A(cagA)等毒力因子,誘發(fā)局部炎癥和免疫反應(yīng),損害局部黏膜。(2)可增加胃泌素釋放和胃酸分泌,誘導(dǎo)黏膜中性粒細(xì)胞浸潤,增強對胃黏膜的侵襲。(3) 阿司匹林和H.pylori均可破壞胃黏膜的黏液—碳酸氫鹽屏障,導(dǎo)致H+反滲,增加消化性潰瘍和消化道出血發(fā)生的危險性。因此,合并感染H.pylori的冠心病患者,阿司匹林與H.pylori二者具有協(xié)同作用,使患者發(fā)生上消化道損傷的風(fēng)險大大增加,與國外研究一致[8-9]。同時本文還發(fā)現(xiàn)發(fā)生出血的患者平均年齡為(68.9±12.4)歲,高于未發(fā)生出血患者的(62.8±13.7)歲,進(jìn)一步說明年齡越大出血風(fēng)險越大,有研究[10]發(fā)現(xiàn)低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林使胃腸道出血事件增加60%,出血率隨著年齡的增長而增加。在H.pylori篩查組中,H.pylori陽性組的出血率(3.95%)與H.pylori陰性組(3.70%)相近,該結(jié)果與國外報道一致[10-11],說明抗血小板治療前根除H.pylori感染可明顯降低上消化道出血的發(fā)生率。同時,在H.pylori未篩查組中Hb水平顯著低于H.pylori篩查組,提示應(yīng)主動篩查冠心病人群的H.pylori感染情況,對陽性患者在抗血小板治療的同時還應(yīng)采取根除H.pylori的治療措施,以盡量減少上消化道出血風(fēng)險的發(fā)生。隨訪1年結(jié)果顯示,各組患者的肝、腎、凝血功能比較無差異,說明采取的H.pylori根除方案是安全的,兩種抗血小板治療方式對患者肝腎功能沒有影響。

本文中,未篩查組采用雙聯(lián)抗血小板治療的患者出血率均高于采用單抗治療的患者,說明與單獨應(yīng)用阿司匹林相比,阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷導(dǎo)致患者上消化道出血發(fā)生率明顯增加,與國外研究一致[12],這可能與阿司匹林一方面對血栓素A2誘導(dǎo)的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用,體內(nèi)的COX活性恢復(fù)慢,出血風(fēng)險增大[13];另一方面可直接損傷胃腸道黏膜,導(dǎo)致胃腸道出血風(fēng)險,是黏膜直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系統(tǒng)效應(yīng)共同作用的結(jié)果。氯吡格雷雖然不直接損傷消化道黏膜,但在抑制血小板衍生的生長因子同時,也會抑制血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子,從而使血管生成受阻而影響潰瘍愈合,使胃黏膜損傷進(jìn)一步加重[14],因此兩者聯(lián)用不僅使抗血小板聚集的作用明顯增強,同時也增加了出血的風(fēng)險。而篩查組采用雙聯(lián)療法治療患者的出血發(fā)生率有高于單抗治療患者的趨勢,但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),可能由于篩查組中患者進(jìn)行根除H.pylori治療后,阻斷了H.pylori和抗血小板藥物導(dǎo)致上消化道出血的協(xié)同作用,降低了出血風(fēng)險,或者可能需要增加樣本量才能得到陽性結(jié)果。

綜上所述,對需長期口服阿司匹林、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(或替格瑞洛)預(yù)防冠心病的患者進(jìn)行常規(guī)篩查H.pylori感染是有必要的,對檢測陽性的患者及時進(jìn)行H.pylori的根除治療可能會降低長期服用抗血小板藥物導(dǎo)致上消化道出血的風(fēng)險。