王甜甜 劉靜生 侯?lèi)?ài)貞 河南省開(kāi)封市中醫(yī)院婦科 475000

復(fù)發(fā)性自然性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion,RSA)作為生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的難題之一,一直困擾著女性的生育健康,目前已知的RSA原因包括內(nèi)分泌因素、免疫因素、遺傳因素、感染因素以及子宮內(nèi)膜容受性因素等,該病病情復(fù)雜,且缺乏特效藥物,臨床治療較為困難[1]。中醫(yī)治療婦科、產(chǎn)科疾病具有悠久的歷史,積累了豐富的經(jīng)驗(yàn),其對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有著系統(tǒng)的認(rèn)知,其認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇,腎藏精主生殖,孕育之根本在腎,若腎氣不足、腎精虧耗,則母體沖任不固、胎失所系,而致滑胎,腎氣虧耗日久,致使滑胎反復(fù)發(fā)生,甚至屢孕屢墮[2]。因此,治療該病的根本在于滋陰補(bǔ)腎、調(diào)和沖任,本文對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用自擬滋腎育胎方治療,旨在探討其對(duì)子宮血運(yùn)狀況、卵巢功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2020年2月—2021年2月期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的103例RSA患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組51例,年齡22～35歲,平均年齡(28.12±3.53)歲;平均流產(chǎn)次數(shù)(2.88±0.74)次;復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因：免疫因素8例,內(nèi)分泌因素10例,感染因素9例,不明原因24例。研究組52例,年齡25～33歲,平均年齡(28.50±2.45)歲;平均流產(chǎn)次數(shù)(2.77±0.83)次;復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因：免疫因素10例,內(nèi)分泌因素8例,感染因素8例,不明因素26例。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)相吻合[3]：連續(xù)與同一性伴侶發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn),雙方染色體無(wú)異常,男方精液無(wú)異常,雙方生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)無(wú)異常。中醫(yī)診斷參見(jiàn)《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]數(shù)墮胎之腎虛證：妊娠早期連續(xù)2次及以上墮胎,并伴有小腹墜痛、腰膝酸軟、夜尿頻多等癥狀,舌紅,苔白,脈沉滑,尺脈弱。

1.3 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷,B超示宮內(nèi)單胎妊娠,妊娠時(shí)間<12周,患者及其家屬對(duì)本研究治療方案知情、同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：男女雙方或一方生殖系統(tǒng)異常者、合并生殖系統(tǒng)疾病者,宮外妊娠者等。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者接受地屈孕酮片治療(荷蘭Abbott Biologicals BV,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170221,規(guī)格：10mg)口服,2次/d,1片/次。研究組患者在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用自擬滋腎育胎方治療,組方：菟絲子15g,覆盆子12g,杜仲10g,巴戟天10g,桑寄生15g,熟地黃20g,白芍15g,阿膠12g(烊化),黨參15g,何首烏10g,炙甘草10g,上藥水煎服,每日1劑,早晚分服。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月,月經(jīng)期間停止用藥。

1.5 觀察指標(biāo) (1)分別于治療前后通過(guò)彩色多普勒超聲檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下螺旋動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RI)、子宮內(nèi)膜下螺旋動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)(PI)。(2)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清雌激素水平,包括孕酮(P)、雌二醇(E2)水平。(3)采集兩組空腹靜脈血5mL檢測(cè)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平,采用雙熒光標(biāo)記流式細(xì)胞技術(shù)測(cè)定CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分率(CD4+CD25+Treg)水平。(4)治療結(jié)束后開(kāi)始隨訪,隨訪至分娩,記錄兩組患者妊娠結(jié)局,包括流產(chǎn)、足月分娩、早產(chǎn)存活、早產(chǎn)死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者子宮內(nèi)膜容受性比較 治療前兩組子宮內(nèi)膜厚度、PI以及RI對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度比治療前明顯提高,PI、RI比治療前降低,而研究組子宮內(nèi)膜厚度、PI、RI變化更為明顯(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性對(duì)比

2.2 兩組患者卵巢功能比較 治療前兩組P、E2對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者P比治療前明顯升高,E2比治療前降低,而研究組患者P、E2變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者卵巢功能比較

2.3 兩組患者CD4+CD25+Treg及VEGF比較 治療前,兩組患者CD4+CD25+Treg及VEGF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者CD4+CD25+Treg及VEGF明顯升高,研究組高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后CD4+CD25+Treg及VEGF比較

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局對(duì)比 研究組患者妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組(χ2=-2.727,P=0.006<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”等范疇,中醫(yī)認(rèn)為腎虛為該病首要病機(jī),腎藏先天生殖之精,為先天之本,元?dú)庵?生命之本源,男女生育皆賴(lài)腎精充盛,腎氣盛、腎精旺則天癸至、太沖脈盛,沖任調(diào)和,方能攝精成孕、胎元穩(wěn)固。若母體腎氣虧虛、腎精不足則沖任不固,氣血不和,無(wú)以維系胎元,致使胎失所養(yǎng)、胎元不固,導(dǎo)致滑胎甚至屢孕屢墮。因此,中醫(yī)治療該病往往從腎入手。本研究采用自擬滋腎育胎方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn),方中以菟絲子、覆盆子為君藥,二者均能補(bǔ)腎氣、益腎精,以調(diào)和沖任、穩(wěn)固胎元;以杜仲、巴戟天、桑寄生為臣藥,以助君藥滋補(bǔ)腎精之力,熟地黃、白芍、阿膠、黨參、何首烏為佐藥,均為益氣養(yǎng)血補(bǔ)精之佳品,且各有所長(zhǎng),熟地黃、阿膠、何首烏入腎經(jīng),長(zhǎng)于滋陰補(bǔ)腎、補(bǔ)益精血,白芍入肝經(jīng),長(zhǎng)于養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、調(diào)和沖任;黨參入脾經(jīng),長(zhǎng)于補(bǔ)中益氣、生津養(yǎng)血;炙甘草為使藥,調(diào)和諸藥藥性。全方共奏補(bǔ)腎益精、益氣養(yǎng)血、調(diào)和沖任之功效。

近年來(lái),子宮內(nèi)膜容受性與免疫因素逐漸成為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因研究的熱點(diǎn)[5]。子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床、胚胎發(fā)育的關(guān)鍵。胎盤(pán)微血管的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建是胎兒與母體物質(zhì)交換的保證,胎盤(pán)血管網(wǎng)的發(fā)育健全與否將直接影響母胎之間氣體與養(yǎng)料交換的好壞,是胎兒的生存、發(fā)育的關(guān)鍵條件。而VEGF是一種多功能細(xì)胞因子,其能夠促進(jìn)微靜脈通透性增加,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖,誘導(dǎo)血管的生成,促進(jìn)胎盤(pán)微血管的生成及網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建,為胎兒與母體之間的物質(zhì)交換提供保證[6]。本文結(jié)果顯示,治療后研究組子宮內(nèi)膜厚度、VEGF、P水平高于對(duì)照組,PI、RI、E2水平低于對(duì)照組,表明自擬滋腎育胎方能促進(jìn)子宮血運(yùn)狀況的改善以及胎盤(pán)微血管的生成,進(jìn)而改善RSA患者子宮內(nèi)膜容受性以及卵巢功能。這可能與自擬滋腎育胎方的滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血益精功效有關(guān)。該方中菟絲子具有雌激素樣作用,其能夠影響下丘腦—垂體—性腺軸功能,能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,改善生殖內(nèi)分泌,促進(jìn)孕激素分泌,提高子宮內(nèi)膜容受性[7]。阿膠能夠增強(qiáng)胎盤(pán)內(nèi)VEGF的表達(dá),促進(jìn)胎盤(pán)微血管的生成,改善子宮血運(yùn)狀況,提高子宮內(nèi)膜容受性。白芍中白芍總甙成分能夠擴(kuò)張血管,提高血管內(nèi)血容量,增加子宮及胎盤(pán)血流量,提高子宮內(nèi)膜容受性[8]。

生殖免疫學(xué)認(rèn)為,妊娠類(lèi)似于同種異體移植,妊娠期間母體會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生具有破壞性的同種免疫排斥反應(yīng),這種同種免疫排斥反應(yīng)是導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)的重要原因[9]。而CD4+CD25+T細(xì)胞屬于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的一個(gè)亞群,具有強(qiáng)大的免疫抑制作用,在妊娠期間隨妊娠時(shí)間的延長(zhǎng)其水平逐漸升高,用于抑制母胎免疫排斥反應(yīng),維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[10]。因此,增強(qiáng)CD4+CD25+T細(xì)胞的功能則能夠防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、治療自身免疫性疾病。本文結(jié)果顯示,治療后研究組CD4+CD25+Treg高于對(duì)照組,妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組,表明自擬滋腎育胎方能提高CD4+CD25+Treg水平,有效抑制母體對(duì)胎兒的免疫排斥反應(yīng),防止流產(chǎn)的發(fā)生,改善妊娠結(jié)局。這可能與自擬滋腎育胎方益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎益精功效相關(guān),現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,該方中黨參多糖成分具有免疫活性,能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力,增加CD4+CD25+Treg的表達(dá),維持母胎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,增強(qiáng)母體保護(hù)性免疫,從而改善妊娠結(jié)局[11]。熟地黃、菟絲子能夠調(diào)節(jié)CD4+CD25+T細(xì)胞亞群,提高CD4+CD25+T細(xì)胞水平,有效抑制母胎免疫排斥反應(yīng),阻止自然流產(chǎn)的發(fā)生,利于妊娠結(jié)局[7]。當(dāng)前,CD4+CD25+T細(xì)胞在RSA的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制中的研究仍為起步階段,這就需要在以后的工作中進(jìn)一步關(guān)注CD4+CD25+T細(xì)胞生物學(xué)特性,為今后RSA及免疫性疾病的預(yù)防及治療提供思路。

綜上所述,自擬滋腎育胎方治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果顯著,其能有效調(diào)節(jié)患者卵巢功能及激素水平,提高子宮內(nèi)膜容受性,維持母體內(nèi)免疫環(huán)境的穩(wěn)定,改善妊娠結(jié)局。