何俊杰 王 闖 毛小輝 高亞婉 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院

1 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 2 衛(wèi)勤處,河南省平頂山市 467000

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是臨床上肺癌組織學(xué)類型中最常見的一種,約占全部肺癌總數(shù)的80%,其中有70%左右的患者在確診時已經(jīng)達(dá)到晚期[1]。以往臨床對于晚期NSCLC多使用含鉑化療或靶向治療,而對于化療后進(jìn)展或靶向治療后耐藥的晚期NSCLC驅(qū)動基因陰性患者,二線及以上應(yīng)用化療的治療效果較差,總體生存期<10個月[2]。隨著小分子靶向藥物的發(fā)展,臨床上對于晚期NSCLC驅(qū)動基因陰性患者使用鹽酸安羅替尼作為靶向治療二線、三線藥物,能夠在一定程度上控制患者疾病發(fā)展。但是,靶向藥物的價格昂貴,因此如何提升治療后進(jìn)展晚期NSCLC的臨床治療效果成為重點研究內(nèi)容。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[3],對NSCLC患者應(yīng)用金福安湯輔助治療能夠提升患者總生存期,治療效果顯著,然而對于晚期NSCLC驅(qū)動基因陰性患者的治療效果如何目前尚無明確定論。因此,為了提升晚期NSCLC驅(qū)動基因陰性,且一線、二線不耐受患者的治療效果,本研究探討了金福安湯聯(lián)合安羅替尼膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因陰性患者的臨床效果,具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2021年5—11月收治的60例晚期非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因陰性患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組,每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合晚期NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn),且ROSI/ALK/EGFR等驅(qū)動基因為陰性[4];一線治療或二線治療后進(jìn)展、不耐受,且臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期;年齡≥18歲;對本研究所用藥物無過敏現(xiàn)象;對本研究知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤患者;心電圖檢查異常患者;合并嚴(yán)重心臟病及糖尿病史;合并腹水或水腫者。對照組30例,男17例,女13例;年齡43～78歲,平均年齡(65.28±4.63)歲;腫瘤大小1～7cm,平均腫瘤大小(3.58±0.24)cm;臨床分期：Ⅲb期12例,Ⅳ期18例;淋巴結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移者17例;腫瘤分化程度：高分化23例,中、低分化7例。觀察組30例,男19例,女11例;年齡42～75歲,平均年齡(66.11±5.28)歲;腫瘤大小1～6 cm,平均腫瘤大小(3.65±0.37)cm;臨床分期：Ⅲb期15例,Ⅳ期15例;淋巴結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移者20例;腫瘤分化程度：高分化26例,中、低分化4例。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 對照組：每日清晨空腹口服鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè),國藥準(zhǔn)字：H20180004),1次/d,12mg/次,若患者不耐受可調(diào)整為10mg或8mg,口服14d后停藥7d。以21d為1個周期,共治療2個周期,共6周。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上口服金福安湯,具體藥方為：丹參、生半夏、生南星、浙貝母各15g,生薏仁、葦莖、太子參各30g,山慈菇、桃仁各10g,守宮6g,此為1劑藥量,每日1劑,用水煎服,分早晚2次服用,治療時間為6周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)癥狀積分：分別于治療前及治療6周后對兩組患者中醫(yī)癥狀體征評分進(jìn)行比較,包括咳嗽、自汗盜汗、乏力、口干咽燥、胸悶以及氣短懶言6項,各項分值均為5分,評分越高,則患者對應(yīng)癥狀越嚴(yán)重。(2)腫瘤標(biāo)記物：治療前與治療6周后分別采取兩組患者5mL空腹靜脈血,離心取血清,應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光儀檢測人細(xì)胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、血清癌胚抗原(CEA)表達(dá)水平。(3)不良反應(yīng)：包括脫發(fā)、心功能損害、腎功能損害、肝功能損害、發(fā)熱、口腔潰瘍、腹瀉、惡心嘔吐、血紅蛋白降低、血小板減少等,并應(yīng)用WHO標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級,級數(shù)越高,不良反應(yīng)越嚴(yán)重。(4)治療效果：完全緩解(CR)：惡性胸腔積液與瘤體完全消失持續(xù)時間>4周;部分緩解(PR)：惡性胸腔積液明顯改善持續(xù)時間>4周;病情穩(wěn)定(SD)：未發(fā)現(xiàn)新病灶,且腫瘤增大或縮小<25%;病情進(jìn)展(PD)：發(fā)現(xiàn)新病灶或腫瘤增長>25%。病情緩解率ORR=PR+CR,病情控制率DCR=PR+SD+CR[5]。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 觀察組患者ORR、DCR稍高于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組治療效果對比[n(%)]

2.2 中醫(yī)癥狀積分 治療前兩組患者中醫(yī)癥狀積分(咳嗽、自汗盜汗、乏力、口干咽燥、胸悶以及氣短懶言)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組上述中醫(yī)癥狀積分均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥狀積分對比分)

2.3 腫瘤標(biāo)記物 治療前兩組患者Cyfra21-1、CEA水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者Cyfra21-1、CEA水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)記物比較

2.4 不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)對比

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)[6],對于Ⅲb與Ⅳ期NSCLC患者以鉑類為主的聯(lián)合化療方案與支持治療相比,死亡率能夠減少約27%。因此,以鉑類為主的化療方案多應(yīng)用于NSCLC患者的治療中,然而對于二線及以上NSCLC驅(qū)動基因陰性患者來說,單純的化療聯(lián)合治療療效有限。隨著臨床醫(yī)療技術(shù)發(fā)展,越來越多學(xué)者推薦在靶向治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療,不僅在一定程度上能夠提升患者治療耐受性,減少不良反應(yīng),而且能夠更有效地控制疾病發(fā)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺癌的發(fā)生發(fā)展多由外邪入侵,正氣虧損導(dǎo)致。同時肺癌也是因邪毒,或因飲食,或因六淫,或因稟賦等因素致病,導(dǎo)致肺失宣降,血行瘀滯,氣機(jī)不利,津液不布,導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)的功能失調(diào),生成瘀血痰濁等病理產(chǎn)物。在動物實驗中[7],中藥治療腫瘤的機(jī)理主要為抑制腫瘤血管生成,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及分化及直接殺傷腫瘤細(xì)胞等。金福安湯對肺癌的治療機(jī)理,符合“虛、瘀、痰”兼顧原則,可解毒散結(jié)、化痰祛瘀、健脾益氣,最終達(dá)到邪去正安的效果。因此,本研究針對NSCLC驅(qū)動基因陰性患者采取金福安湯聯(lián)合安替羅尼膠囊進(jìn)行治療,希望能夠為臨床提供參考意見。

本文結(jié)果表明,對晚期NSCLC癌驅(qū)動基因陰性患者采取金福安湯聯(lián)合安羅替尼膠囊治療能夠提升患者腫瘤控制效果。這是因為,安羅替尼能夠封閉VEGFR,并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,并阻止PDGFR和FGFR介導(dǎo)的信號通路,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化運動,進(jìn)而抑制腫瘤血管生成,達(dá)到抗腫瘤效果。而金福安湯的主要成分中,生半夏、生南星作為君藥,具有化痰、止咳、散結(jié)之效,薏苡仁、太子參具有扶正固本之效,葦莖、浙貝母、桃仁、丹參、山慈菇、守宮具有散結(jié)抗癌、活血化瘀之效,最終達(dá)到解毒散結(jié)、化痰祛瘀、健脾益氣、邪去正安的效果,抑制NSCLC發(fā)展。本文結(jié)果顯示,治療前兩組患者中醫(yī)癥狀積分(咳嗽、自汗盜汗、乏力、口干咽燥、胸悶以及氣短懶言)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后兩組上述中醫(yī)癥狀積分均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。由此證明,對晚期NSCLC癌驅(qū)動基因陰性患者采取金福安湯聯(lián)合安羅替尼膠囊治療能夠減輕患者臨床癥狀,提升患者耐受程度。究其原因：辨證施治是中醫(yī)治療的核心理論,同時也是中藥治療肺癌的關(guān)鍵,金福安湯可針對一線、二線治療后患者的臨床特征,將祛邪和扶正有機(jī)結(jié)合,從而治療癌癥,減輕患者臨床癥狀。另外,金福安湯作為口服中藥的一種,在一定程度上能夠改善患者機(jī)體生理病理狀態(tài),提升免疫力的同時,緩解病痛,改善身體狀況;本文結(jié)果表明,治療后兩組患者Cyfra21-1、CEA水平均降低,且觀察組低于對照組。由此證明,對晚期NSCLC癌驅(qū)動基因陰性患者采取金福安湯聯(lián)合安羅替尼膠囊治療能夠降低機(jī)體癌癥標(biāo)志物水平?，F(xiàn)代藥理學(xué)作用也表明丹參對于人肺腺癌細(xì)胞增殖具有抑制作用,可通過下調(diào)CKDN2、Bcl-2等基因,上調(diào)Bax、Fas以及p53等基因抑制DNA合成,并啟動凋亡程度,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。另外,中晚期NSCLC患者痰瘀互結(jié)、氣滯血瘀癥狀比較突出,而應(yīng)用金福安湯的化痰止咳散結(jié)效果,加上生半夏、生南星等藥物的直接抗癌作用,進(jìn)一步降低患者機(jī)體癌癥標(biāo)志物水平。本文中,觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。究其原因：金福安湯藥物成分可提升患者機(jī)體免疫力,進(jìn)而提升患者耐受程度,減少不良反應(yīng)。

綜上所述,對晚期非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動基因陰性患者采取金福安湯聯(lián)合安羅替尼膠囊治療能夠提升患者腫瘤控制效果,減輕臨床癥狀,降低Cyfra21-1、CEA癌癥標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生率,值得臨床推廣。