戴紅因 白硯耘 脫鳴富 付蕊寧 陳 蕾 石 巖 多文博

甘肅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,甘肅省平?jīng)鍪?744000

妊娠期高血壓疾病(Hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠期常見的并發(fā)癥,據(jù)報(bào)道[1]全球發(fā)病率2%～5%,國內(nèi)報(bào)道發(fā)生率5%～12%,并在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)高發(fā),導(dǎo)致胎盤早剝、胎死宮內(nèi)、子癇等嚴(yán)重并發(fā)癥,嚴(yán)重威脅著母胎安全。妊娠期高血壓疾病分為四種類型[2](1)妊娠期高血壓,(2)子癇前期—子癇,(3)慢性高血壓并發(fā)子癇前期, (4)妊娠合并慢性高血壓。子癇前期(Preeclampsia,PE)是指妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg,伴有尿蛋白≥0.3g/24h,或隨機(jī)尿蛋白(+),或雖無尿蛋白,但合并心、肺、肝、腎等重要器官受累,或血液、神經(jīng)或消化系統(tǒng)的異常改變,胎盤—胎兒受到累及等。該病的病因及發(fā)生機(jī)制復(fù)雜[2],存在多因素、多機(jī)制、多通路的綜合征性質(zhì)。因HDP暫無有效的預(yù)測手段,不能做到早識(shí)別及早發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)時(shí)已成為重癥,或已造成孕婦嚴(yán)重的靶器官損害,需要轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院救治,并需多學(xué)科聯(lián)合救治。積極尋找早期篩查或預(yù)測PE的方法,使?jié)撛诘娜焉锲诟哐獕夯颊吣軌蛟缭\斷、早干預(yù)、早治療,改善母胎結(jié)局,是目前重要的臨床任務(wù)。

目前國內(nèi)外對PE的早期篩查的研究主要集中在多參數(shù)聯(lián)合篩查[3-5],其中PLGF成為研究的焦點(diǎn),通過以PLGF為主導(dǎo)的聯(lián)合篩查被廣泛研究,但目前的研究中,關(guān)于PLGF聯(lián)合胎兒臍動(dòng)脈血流舒張期/收縮期比值(S/D)對PE的預(yù)測價(jià)值則較少被提及,本文就PLGF聯(lián)合臍動(dòng)脈S/D對PE的預(yù)測價(jià)值做一探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年4月—2021年4月就診于我院產(chǎn)科分娩的產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],將診斷為PE患者52例納入研究組,將正常分娩且孕期無合并癥的孕婦122例納入對照組,研究對象均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)數(shù)據(jù)資料不全者;(2)排除慢性高血壓合并妊娠、妊娠合并糖尿病、妊娠合并甲減、雙胎妊娠、臍帶繞頸、胎兒畸形或發(fā)育不良等有其他合并癥的患者。研究組中重度PE 6例,其中4例為早發(fā)型PE(20周<發(fā)生孕周<34周)。所有納入的孕婦最終新生兒出生后Apgar評(píng)分>7分,羊水清亮,無重度新生兒窒息等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩組間BMI、孕次、產(chǎn)次(初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦)、居住地(城鎮(zhèn)、鄉(xiāng)村)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),兩組間年齡比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.020),見表1。對照組平均終止妊娠孕周為39+3周,研究組為39周。

表1 兩組孕婦一般資料比較

1.2 檢測方法

1.2.1 血清PLGF檢測方法：(1)檢測儀器：德國LepziT-MeterⅠ熒光免疫分析儀和測試板;(2)檢測對象：對來我院產(chǎn)檢并建檔孕婦,如在孕12周檢測胎兒NT無明顯異常,自孕12周開始檢測血清PLGF;(3)檢測方法：清晨,空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血3mL至加有EDTA抗凝劑的試管中,定量吸管取200μL全血加至測試板加樣孔,將測試板插入分析儀,待分析儀判讀結(jié)果;(4)結(jié)果判讀：在對應(yīng)孕周,如測定PLGF值低于閾值,需采取相應(yīng)處理措施,測試板最低測定值為12pg/mL,不同階段其閾值分別為：孕12～15周,PLGF<32pg/mL,孕16～20周,PLGF<60pg/mL,孕>20周,PLGF<100pg/mL。

1.2.2 臍動(dòng)脈S/D測定方法：(1)使用儀器：深圳mindray公司生產(chǎn)的Resona 8彩色多普勒超聲診斷儀。(2)檢測方法：囑孕婦半臥位,暴露腹部,探頭頻率3.5Hz,測量臍動(dòng)脈收縮末期最大血流速度(S)與舒張末期最大血流速度(D)比值(S/D),共3次,取平均值為最終結(jié)果。(3)結(jié)果判讀[6]：孕33周前臍血流S/D>3,排除胎兒畸形、臍帶異常、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤功能不良等病理情況后觀察;孕33周以后,臍動(dòng)脈血流阻抗分三級(jí)：1級(jí)：S/D值<3.0,臍動(dòng)脈血流阻抗正常;2級(jí)：S/D值≥3.0,但<4.0,不會(huì)引起急性胎兒窘迫,但應(yīng)及時(shí)治療,防止病情惡化;3級(jí)：S/D值≥4.0,將導(dǎo)致圍產(chǎn)兒預(yù)后不良。如果診斷為臍血流異常,應(yīng)每天數(shù)胎動(dòng)以觀察胎兒狀況。如果胎兒一般狀況良好,建議采取左側(cè)臥位,如果沒有好轉(zhuǎn),需要吸氧治療或終止妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組間基礎(chǔ)參數(shù)有何差異：年齡、孕次、產(chǎn)次、居住地;(2)比較兩組在不同孕期的PLGF、臍動(dòng)脈S/D值差異;(3)觀察不同檢測方法在不同孕期對子癇前期的預(yù)測價(jià)值,計(jì)算PLGF、臍血流S/D單獨(dú)或聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)、95%可信區(qū)間(95%CI)、約登指數(shù),并繪制ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦不同孕期PLGF水平比較 對照組的PLGF平均值在不同孕期均高于研究組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組孕婦不同孕期PLGF水平比較

2.2 兩組孕婦不同孕期S/D水平比較 在孕中期,兩組S/D值比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);孕晚期,研究組S/D值高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);孕20～42周的S/D值比較,有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001),見表3。

表3 兩組孕婦不同孕期S/D水平比較

2.3 不同孕期不同方法預(yù)測PE的價(jià)值分析 計(jì)算不同孕期的PLGF、S/D值以及PLGF+S/D預(yù)測PE的靈敏度、特異度、95%CI、約登指數(shù),并繪制不同檢測方法的ROC曲線(見圖1～3),計(jì)算其AUC,結(jié)果表明,在不同孕期,PLGF單獨(dú)預(yù)測PE的效能優(yōu)于S/D,PLGF+S/D值預(yù)測PE效能在孕中期低于PLGF,高于S/D,在孕晚期二者聯(lián)合預(yù)測效能優(yōu)于PLGF、S/D(AUC=0.804),見表4。

圖1 孕早期PLGF預(yù)測妊高征ROC曲線

圖2 孕中期PLGF、S/D 單獨(dú)或聯(lián)合檢測預(yù)測妊高征ROC曲線

圖3 孕晚期PLGF、S/D 單獨(dú)或聯(lián)合檢測預(yù)測妊高征ROC曲線

表4 不同孕期PLGF、S/D 單獨(dú)或聯(lián)合檢測對妊高征預(yù)測指標(biāo)比較

3 討論

目前PE發(fā)病機(jī)制的研究以“兩階段”學(xué)說為主[7],第一階段主要病理變化為缺氧導(dǎo)致的子宮螺旋動(dòng)脈重塑受阻,第二階段認(rèn)為胎盤釋放多種活性因子導(dǎo)致母體發(fā)生炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮受損,導(dǎo)致血壓的升高。依據(jù)病理機(jī)制,胎盤的病變是PE發(fā)生的根本原因,胎兒、胎盤娩出后疾病得到緩解,支持了這一論證,有研究指出[8],在胎盤早剝、異位妊娠、流產(chǎn)等病理妊娠患者血清PLGF明顯下降甚至檢測不到。希望通過更多的臨床研究能將對PE病理生理學(xué)的理解轉(zhuǎn)化為PE的預(yù)測因子,并應(yīng)用于臨床,改善母胎結(jié)局。

國家衛(wèi)生計(jì)生委在2013年發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目(2013年版)》中提出將胎盤生長因子的檢測應(yīng)用于PE的預(yù)測。Duhig KE等的研究報(bào)道指出[9],PLGF的檢測明顯縮短了臨床確診PE的時(shí)間,減少孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期不良結(jié)局,建議對高危孕婦檢測在孕期檢測PLGF。本研究結(jié)果顯示,PLGF單獨(dú)作為PE的預(yù)測指標(biāo),研究組在不同孕期的PLGF值均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,劉嬌蘭等的研究結(jié)果亦顯示[10],PLGF在孕早期預(yù)測PE的效能優(yōu)于血小板參數(shù)、子宮動(dòng)脈血流單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測。本研究中孕周的界定依據(jù)PE定義中發(fā)病孕周的界限,孕早期界定范圍12～20周,孕中期20～34周,孕晚期34～42周,結(jié)果分析顯示,對照組與研究組的PLGF水平總體在孕中期達(dá)到高峰,孕晚期再次下降。相關(guān)研究表明[11],對照組與研究組的PLGF濃度在妊娠期總體變化趨勢一致,PLGF在孕8～12周開始升高,在孕29～32周達(dá)高峰,之后下降,但先兆子癇患者的PLGF水平在13～16周時(shí)開始明顯低于對照組(P=0.01),并通過PE患者發(fā)病前血清PLGF水平的研究顯示,在PE發(fā)病前9～11周,PLGF濃度開始下降,在高血壓或蛋白尿發(fā)作前5周內(nèi)顯著下降。其變化趨勢的機(jī)制考慮與胎盤在孕期的變化有關(guān)[8],胎盤在孕8周開始形成,此后隨著孕周的增加,胎盤血管分支形成,胎盤體積增加,分泌多種酶、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子,維持正常妊娠,在孕晚期,胎盤逐漸出現(xiàn)鈣化,儲(chǔ)備能力下降,分泌功能減弱。

在正常妊娠中,臍動(dòng)脈S/D值隨著孕周的增加而逐漸下降,在妊娠22周前,臍動(dòng)脈血流變化甚微,隨著孕周增加,胎盤循環(huán)阻力下降,胎盤絨毛血管增多,臍動(dòng)脈S/D值顯著下降[12]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和雙變量Meta分析結(jié)果顯示[13],多普勒超聲在妊娠中期比妊娠早期可以對PE及胎兒宮內(nèi)窘迫提供更好的預(yù)測價(jià)值。Thomas MR等的研究為本研究提供了解剖學(xué)的支持[14],指出PE患者與正常妊娠患者的臍帶相比,PE患者的臍帶水腫明顯,基底膜厚度增加,臍動(dòng)脈、臍靜脈管腔面積明顯減小,華通膠顯著增加?；诖?本研究臍動(dòng)脈S/D研究從孕20周后開始。本研究對照組與研究組的孕中期及孕晚期的臍動(dòng)脈S/D分別進(jìn)行檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在孕中期,兩組間的S/D值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.21),在孕晚期,研究組S/D值明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047),比較兩組20～42周的S/D值,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01),說明PE患者的S/D總體水平高于正常分娩患者。

通過對孕中期及孕晚期兩組孕婦PLGF聯(lián)合S/D檢測結(jié)果分析,在孕中期,PLGF+S/D的預(yù)測價(jià)值(AUC=0.664)高于S/D值(AUC=0.570),但低于PLGF單獨(dú)檢測的預(yù)測價(jià)值(AUC=0.735),而在孕晚期,PLGF+S/D的預(yù)測價(jià)值(AUC=0.804)優(yōu)于PLGF(AUC=0.758)或S/D單獨(dú)(AUC=0.652)的預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果與劉曉寧等的研究結(jié)果提出生物學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合超聲在孕早中期檢測的預(yù)測價(jià)值高于單獨(dú)檢測有所出入[15]。

分析產(chǎn)生這種結(jié)果的可能原因在于本研究納入的PE患者共52名,終止妊娠的平均孕周39周,其中診斷為重度PE的患者共6名,占11.5%,包括早發(fā)型(發(fā)生孕周≤34周)的患者4例,6例重度PE患者新生兒出生后Apjar評(píng)分>7分,羊水清亮,未發(fā)生嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局,故研究組中納入患者中88.5%為輕型PE患者,平均發(fā)生孕周較晚,妊娠結(jié)局良好,導(dǎo)致本研究結(jié)果中S/D值在孕中期(AUC=0.570)及孕晚期(AUC=0.652)對PE的預(yù)測效能均較低,且PLGF+S/D預(yù)測PE在孕晚期較孕中期更有意義,也證實(shí)了這一點(diǎn),發(fā)病晚,癥狀輕,胎盤功能及臍血流改變發(fā)生與疾病發(fā)生孕周一致。

該研究中對照組與研究組基礎(chǔ)資料比較顯示,兩組年齡有顯著性差異(P=0.020),可能與隨著年齡增加,妊娠期心血管系統(tǒng)對血容量增加順應(yīng)性下降,子宮血管內(nèi)皮細(xì)胞多發(fā)進(jìn)行性損傷,胰島素敏感性降低等有關(guān)[16]。年齡的差異可能也導(dǎo)致了研究結(jié)果的偏移。

基于本研究結(jié)果,在今后研究中可將輕度PE患者及重度PE患者進(jìn)行分層分析,分別探討預(yù)測指標(biāo)在輕度與重度患者之間的差異,提出更精準(zhǔn)的預(yù)測方法,指導(dǎo)臨床預(yù)防及診治。年齡作為高危妊娠的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在妊娠管理中應(yīng)得到重視。

綜上所述,PLGF可以作為PE預(yù)測指標(biāo),S/D預(yù)測PE的效能較弱,PLGF聯(lián)合S/D預(yù)測子癇前期的價(jià)值在孕晚期優(yōu)于孕中期,可能與疾病發(fā)生的孕周及其嚴(yán)重程度有關(guān),需進(jìn)一步對早發(fā)型PE與晚發(fā)型PE的患者進(jìn)行分層對照分析。PLGF屬血管內(nèi)皮生長因子家族,下降會(huì)使妊娠期血壓升高,而抗腫瘤藥物靶向血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)的單克隆抗體的主要副作用為血壓升高[17],有學(xué)者亦提出妊娠胎盤的生長與腫瘤的生長有同源性,有望通過對胎盤與腫瘤的生長過程進(jìn)行對照研究,探索二者的異同,為腫瘤患者的臨床診療提供新思路。