李 闊 廖大忠 李 艷 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤血液病科 皮膚科,四川省瀘州市 646000

慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV)是一種與EBV相關(guān)的進(jìn)行性淋巴增生性疾病,臨床少見,預(yù)后差。該病皮膚表現(xiàn)獨(dú)特,系統(tǒng)癥狀明顯,臨床預(yù)后差,發(fā)病機(jī)制尚不明確。CAEBV兒童的發(fā)生率相對(duì)較高,與EB病毒感染有著極為密切的聯(lián)系,故國(guó)內(nèi)兒童報(bào)道較多,成人發(fā)病的報(bào)道較少?，F(xiàn)報(bào)道1例以全身皮損、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾大為主要表現(xiàn)的成人CAEBV患者,以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者男,29歲,已婚,苗族,裝修工人。因雙上肢紅斑、丘疹、水皰、結(jié)節(jié)伴疼痛、發(fā)熱2+年,泛發(fā)全身1+年,于2020年6月來(lái)我院就診。2+年前無(wú)明顯誘因雙上肢出現(xiàn)散在黃豆大小類圓形紅斑、丘疹、水皰、結(jié)節(jié),自覺皮損微痛,觸及明顯,無(wú)瘙癢感,自行于當(dāng)?shù)卦\所用藥后癥狀緩解。后患者皮損反復(fù)發(fā)作,伴體溫升高,最高體溫達(dá)42℃,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診后有所緩解。1+年前皮損加重泛發(fā)至全身,四肢為甚,可見大量黃豆大小類圓形紅斑、丘疹、水皰、結(jié)節(jié),部分呈血皰改變,自訴水皰干涸后形成淺表潰瘍,其上可見暗褐色痂殼,皮損遇熱及日曬后無(wú)改變,初期結(jié)節(jié)處有輕微觸痛,伴有反復(fù)體溫升高,最高達(dá)42℃。1周前,患者上述皮疹再次復(fù)發(fā)加重,伴發(fā)熱、四肢乏力、雙下肢水腫來(lái)我院就診。個(gè)人史：吸煙9年,20支/d,飲酒5年,量少,已戒酒2年。既往史無(wú)特殊。家庭成員無(wú)類似病史。

全身查體：T 37.3℃,P 101次/min,R 20次/min,BP 103/60mmHg(1mmHg=0.133kPa),全身散在黃豆大小類圓形水腫型紅斑、丘疹、水皰、結(jié)節(jié),顏色呈淡黃色至暗褐色,部分皮損形成淺表潰瘍及壞死,其上覆暗褐色痂殼,四肢可見少許黃豆大小血皰及水皰,皮損以四肢為甚,面部可見不均勻色素脫失斑(見圖1)。右側(cè)頸部、雙側(cè)腋窩捫及淋巴結(jié),大者約0.8cm,質(zhì)中,無(wú)壓痛,活動(dòng)度尚可,心肺查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征。腹部膨隆,腹部觸診稍硬,觸及肝臟長(zhǎng)大,右側(cè)鎖骨中線肋緣下約5cm,劍突下約5cm,質(zhì)中,無(wú)壓痛,脾臟長(zhǎng)大,第1線約5cm,第2線約6cm,第3線約-3cm,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。

圖1 皮膚表現(xiàn)

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞18.11×109/L,異型淋巴細(xì)胞 35.0%,血紅蛋白94g/L,淋巴細(xì)胞比率74.5%,淋巴細(xì)胞絕對(duì)值13.49×109/L,血小板計(jì)數(shù)82×109g/L,超敏C-反應(yīng)蛋白6.91mg/L。肝腎功能：白蛋白27.3g/L,球蛋白37.1g/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 117U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 72U/L,γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶184U/L。免疫球蛋白：免疫球蛋白G22.70g/L,免疫球蛋白A 3.51g/L,補(bǔ)體C4 0.41g/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間16.9sec,部分凝血酶原時(shí)間 60.6sec,凝血酶時(shí)間測(cè)定22.0sec,D-二聚體 0.91mg/L。優(yōu)生十項(xiàng)：HSV-Ⅰ型抗體-IgM 8.75 AU/mL、HSV-Ⅰ型抗體-IgG 185.67 AU/mL、巨細(xì)胞病毒抗體-IgG >1 000.00AU/mL、風(fēng)疹病毒抗體-IgG 128.75AU/mL、弓形蟲抗體-IgG 21.95AU/mL。腫瘤標(biāo)記物：糖鏈抗原CA-125 46.18U/mL。EB病毒DNA 1.95×106IU/mL。自身抗體譜：PM-Scl抗體 陽(yáng)性,ANA滴度1∶100;ANCA 陰性。血清蛋白電泳：血白蛋白 39.53,血α1-球蛋白5.04,血γ-球蛋白38.25,血清蛋白電泳圖譜中未發(fā)現(xiàn)M蛋白。感染性標(biāo)志物、BNP、心肌三項(xiàng)、心電圖未見異常。

骨髓涂片：目前骨髓增生活躍,異型淋巴細(xì)胞占4.5%;骨髓流氏細(xì)胞學(xué)結(jié)果：骨髓中可見約34.33%異常淋巴細(xì)胞,懷疑T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤;TCR重排檢測(cè)：檢測(cè)到TCRγ基因發(fā)生重排：TCRG B(+);IGH重排檢測(cè)(-)。

影像學(xué)檢查：胸腹部CT：雙肺散在炎癥;雙側(cè)胸膜增厚,雙側(cè)胸腔少量積液;雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大;肝臟增大,脾臟增大。腹部彩超：肝大伴實(shí)質(zhì)回聲改變,脾大,腹腔積液,膽壁增厚,雙腎結(jié)石。

病理檢查：皮膚組織病理示：“左上肢、右下肢”皮膚組織2塊,見皮膚角化過度,皮下血管周及汗腺周多灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),玻變膠原纖維內(nèi)多灶性壞死。免疫組化：CD(-)、CD79a(-)、CD3(少+)、CD5(-)、Ki-67(+20%)、CD21(-)、Vimentin(+)、CD138(-)、CD1a(-)、CD4(少+)、CD8(-),見圖2。骨髓活檢病理及免疫組化：結(jié)合HE及免疫組化結(jié)果：骨髓增生活躍,以粒細(xì)胞系統(tǒng)為主,未見淋巴細(xì)胞增多。免疫組化：CD(+)、CD79a(+)、CD5(+)、CD20(+)、CD34小血管(+)、圓核細(xì)胞(-)、CD56(-)、GrB(-)、MPO粒細(xì)胞系統(tǒng)(+),見圖3。

圖2 皮膚組織病理及免疫組化

圖3 骨髓活檢病理及免疫組化

治療及隨訪：治療方案：依托泊苷1.5mg/m2biw w1～2,qw w3～8+地塞米松10mg/m2w1～2,5mg/m2w3～4,2.5mg/m2w5～6 1.25mg/m2w7?；煹?周時(shí)患者肝功能、凝血功能好轉(zhuǎn),無(wú)發(fā)熱、新發(fā)皮疹,肝脾較前縮小。于化療第4周,患者再次高熱、肝脾較前腫大,加用吉西他濱1.4g qw w5～6。其間予以頭孢唑肟、更昔洛韋及止嘔、抑酸護(hù)胃等對(duì)癥處理。完成化療7周因經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院,第8周化療未使用。出院時(shí)患者仍間斷發(fā)熱(36.5～39.2℃),體重較入院前下降5kg。全身查體：皮膚表現(xiàn)同前,無(wú)新發(fā)皮疹,頸部、腋窩、腹股溝捫及淋巴結(jié),約0.8cm,質(zhì)中,無(wú)壓痛,活動(dòng)度可,腹部膨隆,肝脾仍腫大同前,移動(dòng)性濁音陰性。隨訪：2020年11月20日死亡。

2 討論

CAEBV是一種以克隆性增殖和活化的EBV感染的T或NK細(xì)胞為特征的疾病,伴有慢性炎癥和T或NK細(xì)胞腫瘤。好發(fā)于東亞。CAEBV是由EBV感染所致,發(fā)病機(jī)制仍不明確,臨床表現(xiàn)主要為長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、乏力、貧血等,部分可出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥,如噬血細(xì)胞綜合征、間質(zhì)性肺炎、惡性淋巴瘤等[1]。2016年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)滿足：(1)持續(xù)或反復(fù)發(fā)作3個(gè)月以上的傳染性單核細(xì)胞增多癥的樣癥狀;(2)EBV感染及引起組織病理?yè)p害的證據(jù)[2]。治療CAEBV的目的是控制疾病的兩方面：腫瘤和炎癥疾病,可抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療、聯(lián)合化療,但作用有限,目前治療方法中allo-HSCT是唯一得到肯定的能夠治愈CAEBV的方法[3]。多種針對(duì)程序性死亡受體1等免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體對(duì)CAEBV的療效處于臨床試驗(yàn)階段。

CAEBV多見于兒童和青年人,也可在成人中發(fā)現(xiàn),發(fā)生率低,死亡率高,而成年人患者往往進(jìn)展迅速,預(yù)后更差[4]。 國(guó)內(nèi)關(guān)于CAEBV的研究相對(duì)來(lái)說數(shù)目過少,主要為兒童病例報(bào)道。在28例成年人的研究提示成人CAEBV發(fā)病年齡中位數(shù)為45歲[5]。本例患者29歲成年發(fā)病,有其獨(dú)特的皮膚表現(xiàn),皮損呈多樣性,包括類圓形水腫型紅斑、丘疹、水皰、潰瘍、壞死及結(jié)痂,愈合后可見瘢痕,主要累及四肢暴露部位,同時(shí)該例患者每次發(fā)病均伴有反復(fù)高熱、逐漸出現(xiàn)肝脾大、胸腹腔積液、凝血功能異常、肝功能不全、低蛋白血癥等多器官損害。同時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查外周血EBV的DNA載量增高,組織病理提示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)真皮全層血管周圍,但無(wú)明顯細(xì)胞異形性,且表達(dá)多種T淋巴細(xì)胞標(biāo)志物,故CAEBV診斷明確,為其中一種獨(dú)特皮膚性CAEBV,即種痘樣水皰樣淋巴細(xì)胞增生性疾病。該患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕allo-HSCT,予抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療及化療,療效差,最終死亡。

目前成人CAEBV報(bào)道較少,因其發(fā)病率低,臨床表現(xiàn)重,抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)治療效果仍不明確,目前仍是治療難點(diǎn)。