李欣憶， 李嬌嬌， 李瑩瑩， 魏虹合， 熊雨凡， 張新馳， 孫蔚， 陳麗

蘇州大學附屬第一醫(yī)院感染科， 江蘇 蘇州 215000

肝硬化是由慢性肝病演化而成的嚴重病理階段，主要特征包括肝彌漫性纖維化、內(nèi)外血管增殖、產(chǎn)生假小葉等，在代償期其臨床癥狀不顯著，失代償期的主要特點是嚴重肝損傷與門靜脈高壓；經(jīng)常伴隨腹水及肝性腦病和癌變等并發(fā)癥，致使多臟器衰竭，最終死亡［1］。食管胃底靜脈曲張破裂出血存在極高的病死率，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一。胃腸鏡目前仍然是篩查消化道靜脈曲張及評估出血風險的“金標準”，但由于其屬于侵入性檢查手段，在檢查時會使患者產(chǎn)生不適感，且有可能存在麻醉意外，因此在平時的監(jiān)測中有一定的局限性。因此，尋找無創(chuàng)性指標顯得十分重要。近年來，已經(jīng)開發(fā)了幾種無創(chuàng)性指標，用于預測食管胃底靜脈曲張及破裂出血，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比值指數(shù)（APRI）、肝纖維化指數(shù)-4（FIB-4）、King評分、血小板-白蛋白-膽紅素評分（PALBI）等［2-3］。本研究擬評估APRI及PALBI對肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取本院于2021年5月—2022年6月收治的肝硬化患者進行回顧性分析。納入標準：（1）肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》［1］；（2）肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者還需滿足下列標準：5天內(nèi)有消化道出血征象（如嘔血、黑便、糞隱血試驗陽性等），或通過胃鏡或CT等設備檢查，確診為急性食管胃底靜脈曲張破裂出血，并經(jīng)內(nèi)鏡下硬化劑注射或曲張靜脈套扎治療。排除標準：（1）缺失臨床診治資料者；（2）非近5天內(nèi)發(fā)生的急性消化道出血；（3）合并消化性潰瘍；（4）合并肝癌等惡性腫瘤；（5）合并嚴重的心、肺、腎臟疾病；（6）合并血液系統(tǒng)原發(fā)疾??；（7）曾行脾切除術(shù)、肝移植、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)的患者［4］。

1.2 研究指標 收集患者的年齡、性別、病史、入院之后的第一次實驗室檢查結(jié)果，包括AST、Alb、WBC、血清鈣（Ca）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、抗凝血酶原Ⅲ活性（AT-ⅢA）等。

1.3 計算公式 APRI=［AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）×100］/PLT（×109/L）；AST正常上限值為40 U/L。PALBI=2.02×log10［TBil（μmol/L）］－0.37×log10［TBil（μmol/L）］2－0.04×Alb（g/L）－3.48×log10［PLT（1 000/μL）］+1.01×log10［PLT（1 000/μL）］2。PALBI分為3級：≤-2.53分為1級；＞-2.53分且≤-2.09分為2級；＞-2.09分為3級［5］。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 27.0進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。APRI及PALBI根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析得到臨界值后調(diào)整為分類變量。利用二元Logistic回歸法篩選肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨立影響因素，使用R.4.2.2軟件rms包構(gòu)建列線圖，計數(shù)C-index并繪制校準曲線，評價列線圖預測能力。利用rmda包繪制臨床決策曲線，分析模型臨床凈收益。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本研究共納入119例肝硬化患者，根據(jù)是否合并食管胃底靜脈曲張破裂出血分為未出血組（n=59）和出血組（n=60），兩組基線資料比較見表1。出血組患者年齡35～89歲，男性占75%，女性占25%；年齡構(gòu)成比分析結(jié)果顯示，肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者基本上超過60歲，發(fā)生率達49%，30～39歲發(fā)生率明顯下降（1%）。

2.2 APRI、PALBI臨界值及實驗室指標比較 根據(jù)ROC曲線分析得到APRI的最佳臨界值為0.597［曲線下面積（AUC）為0.558，P=0.281］，PALBI的最佳臨界值為-1.932（AUC為0.706，P＜0.001）（圖1）。出血組男性比例高于未出血組（P＜0.001），且AT-ⅢA高于未出血組（P=0.001）。在PLT、TBil、Ca、TC、TT方面，出血組患者均低于未出血組患者（P值均＜0.05）。此外，APRI和PALBI在出血組和未出血組之間分布差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

圖1 APRI及PALBI的ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic （ROC）curves of APRI and PALBI

2.3 二元Logistic回歸分析肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨立影響因素 將表1中有統(tǒng)計學意義的指標進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，APRI、PALBI、Ca、TC和TT是肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨立影響因素（P值均＜0.05），其中APRI＞0.597、PALBI≤-1.932為危險因素，Ca、TC、TT為保護因素（表2）。

表2 影響肝硬化并食管胃底靜脈曲張破裂出血的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of factors affecting gastrointestinal bleeding in liver cirrhosis

2.4 列線圖構(gòu)建及其預測性能評估、決策曲線分析根據(jù)二元Logistics回歸分析結(jié)果，將APRI、PALBI、Ca、TC、TT作為構(gòu)建預測肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的列線圖指標（圖2）。模型的AUC為0.899（95%CI：0.830～0.947，P＜0.001）（圖3）。內(nèi)部驗證結(jié)果顯示C-index高達0.899，校正曲線與理想曲線相仿，表明列線圖模型準確度好（圖4）。Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果顯示χ2=8.483，P=0.388，表明本模型擬合優(yōu)度較高。決策曲線分析顯示，基于0.5～0.9閾概率間模型具有比較良好的凈獲益（圖5）。

圖2 基于Logistics回歸模型繪制的列線圖Figure 2 A nomogram column chart based on a Logistic regression model

圖3 列線圖模型的ROC曲線Figure 3 The receiver operating characteristic （ROC）curve of the model

圖4 列線圖模型校準曲線Figure 4 The calibration curve of the nomogram model

圖5 列線圖模型臨床決策曲線Figure 5 The decision curve analysis curve of the nomogram model

3 討論

肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血為常見的肝硬化并發(fā)癥之一，其特點是病情急且病死率高（15%～29%）［6-7］。本研究所選患者中，慢性乙型肝炎患者32例，占比53.33%，這表明乙型肝炎是主要的肝硬化病因。60例出血患者中，男性占75.00%，其可能性原因包括男性HBV感染率比女性高，且男性飲酒比例高等［8］。

有研究［9-10］報道，肝硬化患者乙型肝炎相關(guān)肝癌及食管胃底靜脈曲張都與APRI指標有關(guān)聯(lián)。APRI作為PLT和AST比率指數(shù)，由Wai等［11］設計開發(fā)，其用意是放大AST和PLT在慢性丙型肝炎患者肝臟不同纖維化程度之間的差異。相關(guān)研究［12］顯示，APRI作為無創(chuàng)指標，能夠有效地排除丙型肝炎等肝纖維化與肝硬化，目前一直作為診斷慢性肝病患者肝纖維化程度的指標［13］，在眾多報道［14-15］中得到了證實。關(guān)于APRI預測肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的研究相對缺乏。Morishita等［16］研究認為APRI預測有無肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的AUC為0.684。Wang等［17］發(fā)現(xiàn)APRI取值0.77預測乙型肝炎肝硬化患者有無食管胃底靜脈曲張破裂出血的敏感度為71%，特異度為64%。本研究中，通過ROC曲線分析所得到的APRI的最佳截斷值為0.597，與上述研究較為接近。

PALBI是在ALBI基礎上進一步優(yōu)化，將PLT納入其中。PALBI最初用于肝癌切除術(shù)后患者預后研究［5，18］，該研究表明白蛋白和膽紅素是評估慢性肝硬化的關(guān)鍵因素，可以代表潛在肝功能對生存的影響，而新納入的PLT則可以反映門靜脈高壓的狀態(tài)。肝硬化易引起門靜脈高壓，而門靜脈壓力增高同時也增加了食管胃底靜脈曲張破裂出血風險，易引起消化道出血。本研究中，出血組患者PALBI評分明顯低于未出血患者，可能提示出血組患者門靜脈壓力程度高于未出血患者，因而更易出現(xiàn)上述病患。

以往針對APRI、PALBI對肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血患者評估作用的研究較少。本研究對此類患者進行回顧性分析，首先利用ROC曲線計算出APRI及PALBI的最佳臨界值分別為0.597和-1.932，將APRI和PALBI調(diào)整為分類變量，結(jié)果顯示，出血組患者與未出血組患者在APRI、PALBI、Ca、TC、TT、AT-ⅢA等指標的比較中差異均存在統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05），為明確APRI聯(lián)合PALBI的預測價值，采取二元Logistic回歸加以多因素研究，證實APRI、PALBI、Ca、TT、TC是肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的獨立影響因素，利用APRI、PALBI、Ca、TC、TT等5個指標構(gòu)建了預測肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的列線圖模型，C-index為0.898，表明模型預測性能較好。并且臨床決策曲線驗證該模型可提供較好的臨床凈收益。因此，希望本模型可以為肝硬化患者是否發(fā)生消化道出血提供有效的臨床預測。

本研究尚存在不足之處，作為單中心回顧性分析可能存在選擇偏倚，本研究中大部分患者并未進行胃鏡檢查，無法比較兩組患者靜脈曲張程度有無差異，可能會對本研究的預測結(jié)果產(chǎn)生影響，所以在接下來的研究中，會著重隨訪相關(guān)患者，留存胃鏡檢查結(jié)果，進一步比較靜脈曲張程度是否存在差異。由于乙型肝炎在我國高流行，入組患者中乙型肝炎肝硬化患者占大多數(shù)；本研究樣本量偏小，并且缺乏外部驗證，研究結(jié)果還需要進一步驗證。下一步可收集多中心數(shù)據(jù)，加強數(shù)據(jù)可信度。

倫理學聲明：本研究于2023年6月19日通過蘇州大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準，批號：2023倫研批第237號。所有患者均知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：陳麗負責課題設計，擬定寫作思路及指導撰寫文章；李欣憶負責資料分析及撰寫論文；李嬌嬌、李瑩瑩、魏虹合、熊雨凡、張新弛負責收集分析數(shù)據(jù)；孫蔚負責修改論文并最后定稿。