李家速， 孫洪鑫， 李兆申

海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科， 消化內(nèi)鏡中心， 上海 200433

2023年12月，國(guó)際胰腺病協(xié)會(huì)（IAP）在線發(fā)布了修訂版管理胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）的京都指南［1］。新版指南基于2019年版蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（SIGN）推薦的證據(jù)水平和推薦等級(jí)，主要聚焦5個(gè)主題：關(guān)于“高危征象（high risk stigmata，HRS）”和“擔(dān)憂特征（worrisome feature，WF）”的修訂、未切除IPMN的監(jiān)測(cè)、IPMN切除后的監(jiān)測(cè)、對(duì)病理學(xué)方面的修訂和對(duì)囊液分子標(biāo)志物的研究。

該指南重要的修訂之處是納入了超聲內(nèi)鏡（EUS）/對(duì)比增強(qiáng)EUS的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)和由EUS引導(dǎo)下細(xì)針抽吸（EUS-FNA）技術(shù)獲得的細(xì)胞學(xué)結(jié)果，以評(píng)估HRS和WF。EUS尤其有助于檢出提示高度異型增生（HGD）/浸潤(rùn)性癌（IC）的發(fā)現(xiàn)，比如證實(shí)壁結(jié)節(jié)的存在及其大小、對(duì)囊液取樣和對(duì)實(shí)性成分活檢等。其他修訂還包括簡(jiǎn)化了對(duì)未切除IPMN的監(jiān)測(cè)方案，對(duì)監(jiān)測(cè)5年后仍保持穩(wěn)定的小的分支胰管型IPMN（BD-IPMN）停止監(jiān)測(cè)可能性的探討等。

IPMN主要分為主胰管型IPMN（MD-IPMN）、BD-IPMN和混合型IPMN。近年來(lái)放射診斷方式的使用增加和發(fā)展提高了偶然性診斷的胰腺囊腫包括IPMN的檢出率?；谌丝趯W(xué)研究報(bào)道的胰腺囊腫發(fā)病率為2.2%～2.6%，并隨著年齡增長(zhǎng)而增加。約80%偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊腫被認(rèn)為是BD-IPMN。

懷疑IPMN的患者應(yīng)通過體格檢查、血液檢查、斷層成像等進(jìn)一步評(píng)估，如有必要，還應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查伴或不伴細(xì)胞學(xué)評(píng)估。大多數(shù)小的BD-IPMN無(wú)癥狀，部分患者的相關(guān)癥狀包括腹脹/疼痛、背痛（與胰腺炎有關(guān)）、黃疸等。血液檢查包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、膽胰酶、腫瘤標(biāo)志物等。主要的斷層成像方法包括對(duì)比增強(qiáng)MRI/磁共振胰膽管成像（MRCP）和多排增強(qiáng)CT等，以及高級(jí)內(nèi)鏡檢查EUS和ERCP/胰管鏡等。

常見胰腺囊腫的典型臨床和影像學(xué)特征見表1，應(yīng)與BD-IPMN鑒別。

表1 常見胰腺囊腫的典型臨床和影像學(xué)特征Table 1 Typical clinical and imaging features of common pancreatic cysts

1 關(guān)于HRS和WF的修訂

HRS包括（1）胰頭囊性病變患者的梗阻性黃疸，（2）強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)≥5 mm或?qū)嵭猿煞?，?）主胰管直徑擴(kuò)張≥10 mm，或（4）細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果可疑或陽(yáng)性。

WF包括（1）急性胰腺炎，（2）血清CA19-9水平升高，（3）過去1年內(nèi)新發(fā)或急性加重的糖尿病，（4）囊腫直徑≥30 mm，（5）強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)＜5 mm，（6）囊壁增厚/強(qiáng)化，（7）主胰管直徑≥5 mm且＜10 mm，（8）胰管口徑不連貫性改變伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮，（9）淋巴結(jié)病，（10）囊腫直徑增長(zhǎng)速度≥2.5 mm/年。其中（3）和（10）為新增因素。

臨床問題1-1：如何區(qū)分壁結(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞郑?/p>

推薦意見1-1：IPMN的術(shù)前影像學(xué)檢查很難清楚區(qū)分壁結(jié)節(jié)和實(shí)性成分。在臨床實(shí)踐中，壁結(jié)節(jié)和實(shí)性成分都被視為IPMN的高危發(fā)現(xiàn)。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

臨床問題1-2：壁結(jié)節(jié)怎樣的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)特征可考慮為WF和HRS？

推薦意見1-2：大多數(shù)研究建議將5～10 mm的壁結(jié)節(jié)作為診斷IPMN伴HGD/IC的最佳臨界值。弱推薦將強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)≥5 mm作為HRS。（證據(jù)水平2++，推薦等級(jí)C）

臨床問題1-3：哪些主胰管直徑特征可考慮為WF和HRS？

推薦意見1-3：盡管主胰管直徑單獨(dú)的診斷性能不高，但當(dāng)主胰管直徑≥10 mm時(shí)，診斷IPMN伴HGD/IC的優(yōu)勢(shì)比（OR）往往較高。因此，弱推薦將主胰管直徑≥10 mm作為HRS，5～9 mm作為WF。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

臨床問題1-4：哪些囊腫直徑特征可考慮為WF和HRS？

推薦意見1-4：據(jù)報(bào)道惡性IPMN的平均囊腫直徑為30～40 mm，弱推薦結(jié)合其他因素伴囊腫直徑≥30 mm作為WF。推薦采用“囊腫直徑增長(zhǎng)速度為2.5 mm/年或以上”作為WF考慮因素。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

臨床問題1-5：多個(gè)WF或HRS的意義是什么？

推薦意見1-5：HRS和WF的數(shù)量增加了HGD/IC的可能性。如果HRS/WF中的多個(gè)因素是陽(yáng)性的，弱推薦使用列線圖等診斷性工具決定外科手術(shù)指征。（證據(jù)水平2-，推薦等級(jí)C）

HRS是HGD/IC的非常強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，但不具有完美的特異度。建議不僅基于對(duì)HGD/IC的懷疑程度，還要根據(jù)患者的一般情況、合并癥、預(yù)期壽命和偏好，謹(jǐn)慎決定手術(shù)指征。

臨床問題1-6：EUS在IPMN的HGD/IC診斷中的作用是什么？

推薦意見1-6：如果臨床條件允許，推薦對(duì)懷疑HGD/IC的IPMN病例進(jìn)行EUS檢查，包括EUS-FNA和對(duì)比增強(qiáng)EUS。（證據(jù)水平2++，推薦等級(jí)C）

2 未切除IPMN的監(jiān)測(cè)

可疑BD-IPMN的管理流程見圖1。

圖1 可疑BD-IPMN的管理流程Figure 1 Algorithm for the management of suspected BD-IPMN

臨床問題2-1：IPMN囊腫的大小標(biāo)準(zhǔn)是否有助于確定監(jiān)測(cè)周期？

推薦意見2-1：應(yīng)根據(jù)囊腫大小，考慮不同的增長(zhǎng)速度和進(jìn)展時(shí)間，優(yōu)化包括監(jiān)測(cè)周期在內(nèi)的監(jiān)測(cè)方案。（證據(jù)水平2++，推薦等級(jí)B）

臨床問題2-2：應(yīng)多久進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)？

推薦意見2-2：推薦在起始的短期（6個(gè)月）隨訪后，對(duì)測(cè)量直徑＜2 cm、≥2 cm且＜3 cm、≥3 cm的BD-IPMN的監(jiān)測(cè)間隔分別為18、12和6個(gè)月。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)B）

臨床問題2-3：何時(shí)應(yīng)停止監(jiān)測(cè)？

推薦意見2-3：考慮到患者的病情和預(yù)期壽命，對(duì)于囊腫直徑＜2 cm、監(jiān)測(cè)5年后無(wú)形態(tài)學(xué)改變及無(wú)WF/HRS的患者，或可停止監(jiān)測(cè)。停止監(jiān)測(cè)的建議可能不適用于患有BD-IPMN的年輕患者和具有家族或遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者，因?yàn)橐认侔┑娘L(fēng)險(xiǎn)似乎是隨著時(shí)間的推移而累積的。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

臨床問題2-4：監(jiān)測(cè)期間列線圖有助于預(yù)測(cè)HGD/IC嗎？

推薦意見2-4：通過對(duì)臨床和影像學(xué)特征的全面評(píng)估，列線圖可以成為監(jiān)測(cè)期間預(yù)測(cè)IPMN是否伴發(fā)HGD/IC的有用工具。然而，還需要更多的研究和新的方法來(lái)提高預(yù)測(cè)HGD/IC的診斷準(zhǔn)確性。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

3 非浸潤(rùn)性IPMN切除后的監(jiān)測(cè)

IPMN的手術(shù)原則和術(shù)后監(jiān)測(cè)見圖2。

圖2 IPMN的手術(shù)原則和術(shù)后監(jiān)測(cè)Figure 2 Operative principles and postoperative surveillance for IPMN

臨床問題3-1：非浸潤(rùn)性IPMN切除后監(jiān)測(cè)的目的是什么？

推薦意見3-1：接受非浸潤(rùn)性IPMN切除術(shù)的患者發(fā)生具有臨床意義的殘余胰腺病變的風(fēng)險(xiǎn)增加（超過基線IPMN）。中位5年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為10%（范圍：0～21%）。在這種背景下進(jìn)行術(shù)后監(jiān)測(cè)的目的是主動(dòng)識(shí)別高危病變，以便在發(fā)展為IC前進(jìn)行及時(shí)的潛在可治愈性干預(yù)。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

IPMN是胰腺導(dǎo)管腺癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。殘余胰腺發(fā)生病變有3種不同的機(jī)制：（1）獨(dú)立于原發(fā)病變的殘余胰腺中新發(fā)的多灶性IPMN或多灶性未經(jīng)治療的IPMN進(jìn)展；（2）起初切除的IPMN在殘余胰腺中復(fù)發(fā)，例如在切緣陽(yáng)性情況下的局部復(fù)發(fā)或在切緣陰性情況下的跳躍式進(jìn)展；（3）伴隨IPMN發(fā)生的胰腺導(dǎo)管腺癌。只有（2）是真正的復(fù)發(fā)，而（1）和（3）是多灶性獨(dú)立的病變，但在日常實(shí)踐中通常很難區(qū)分這兩種實(shí)體。這些病變包括各種良性和惡性病變，如果這些病變有切除的指征，則被稱為“具有臨床意義的殘余胰腺病變”。

臨床問題3-2：IPMN切除后監(jiān)測(cè)的適當(dāng)間隔、持續(xù)時(shí)間和方式是什么？

推薦意見3-2：考慮到具有臨床意義的殘余胰腺病變的風(fēng)險(xiǎn)，只要患者仍然適合接受追加的治療性干預(yù)，就建議持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。雖然最佳監(jiān)測(cè)方案仍有爭(zhēng)議且部分由資源可用性決定，但建議對(duì)沒有額外危險(xiǎn)因素的患者每年進(jìn)行1次影像學(xué)監(jiān)測(cè)。對(duì)有胰腺癌或HGD家族史即具有臨床意義的殘余胰腺病變危險(xiǎn)因素的患者，建議每6個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)監(jiān)測(cè)。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

臨床問題3-3：監(jiān)測(cè)期間的哪些影像學(xué)特征可以預(yù)測(cè)殘余胰腺中IPMN是否伴發(fā)HGD/IC？

推薦意見3-3：實(shí)性成分、主胰管擴(kuò)張和囊性病變?cè)鲩L(zhǎng)是預(yù)測(cè)殘余胰腺中IPMN是否伴發(fā)HGD/IC的影像學(xué)特征。監(jiān)測(cè)期間應(yīng)仔細(xì)檢查主胰管擴(kuò)張的發(fā)展情況，以確定其是否由MD-IPMN的進(jìn)展或其他原因引起，包括胰腸吻合口狹窄。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)D）

臨床問題3-4：哪些因素會(huì)增加非浸潤(rùn)性IPMN切除術(shù)后發(fā)生具有臨床意義的殘余胰腺病變的風(fēng)險(xiǎn)？

推薦意見3-4：初次手術(shù)病理示HGD和胰腺導(dǎo)管腺癌家族史是非浸潤(rùn)性IPMN切除后監(jiān)測(cè)期間殘余胰腺發(fā)生病變的高危特征。具有這些特征的患者應(yīng)接受嚴(yán)格的影像學(xué)監(jiān)測(cè)。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

4 病理學(xué)方面

臨床問題4-1：當(dāng)提到“HGD”時(shí)，可以使用術(shù)語(yǔ)“原位癌”和/或“惡性IPMN”嗎？

推薦意見4-1：“原位癌”可作為IPMN中HGD的同義詞。由于缺乏明確性，不鼓勵(lì)使用“惡性IPMN”這一術(shù)語(yǔ)。（證據(jù)水平無(wú)，推薦等級(jí)無(wú)）

臨床問題4-2：IPMN形態(tài)學(xué)亞型在預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用是什么？

推薦意見4-2：IPMN形態(tài)學(xué)亞型與患者預(yù)后相關(guān)。低級(jí)別的胃型IPMN是同時(shí)發(fā)生高級(jí)別病變（包括胰膽管型和腸型病變伴HGD或IC）的前體，這表明低級(jí)別的胃型IPMN不能被忽視，認(rèn)為沒有風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

IPMN的3種形態(tài)學(xué)亞型為胃型、腸型和胰膽管型。分型與術(shù)后預(yù)后相關(guān)，比如胃型IPMN最常見為低級(jí)別BD-IPMN，預(yù)后最好，其次為腸型IPMN，最后是胰膽管型IPMN，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)最高。該分型也與IPMN的IC病理類型有關(guān)，比如腸型IPMN多與膠質(zhì)癌相關(guān)，而胃型和胰膽管型IPMN大多與管狀導(dǎo)管腺癌相關(guān)。此外，該分型還與殘余胰腺發(fā)生HGD或IC的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

臨床問題4-3：胰腺導(dǎo)管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤（IOPN）是否應(yīng)該與IPMN區(qū)分開，作為一種獨(dú)立的疾病？

推薦意見4-3：IOPN是一種在形態(tài)、分子和臨床上與IPMN不同的腫瘤，應(yīng)區(qū)分開。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

IOPN先前被稱為嗜酸性亞型IPMN，在該腫瘤中反復(fù)發(fā)現(xiàn)涉及PRKACA和PRKACB的融合基因。

臨床問題4-4：IPMN組織的分子分析在診斷、治療和監(jiān)測(cè)中的作用是什么？

推薦意見4-4：KRAS和GNAS突變（最常見的突變）與切除的IPMN預(yù)后的關(guān)聯(lián)并不可靠。需要更多關(guān)于其他突變與預(yù)后關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)，特別是為了明確基因突變對(duì)切除組織異型增生程度的預(yù)測(cè)價(jià)值?；蜻z傳學(xué)研究強(qiáng)調(diào)了IPMN的多灶性和多克隆性，表明它可能是整個(gè)胰腺的疾病。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

切除標(biāo)本基因突變的鑒定有助于IPMN與其他病變的鑒別診斷，而不是為了預(yù)測(cè)預(yù)后或改變治療方案。IPMN最常發(fā)生的突變?yōu)镵RAS（60%～70%）、GNAS（50%～70%）和RNF43（15%）。

臨床問題4-5：臨床實(shí)踐中，如何區(qū)分IPMN相關(guān)癌和伴發(fā)癌？

推薦意見4-5：在大多數(shù)情況下，臨床和病理學(xué)特征可以準(zhǔn)確區(qū)分IPMN相關(guān)癌和伴發(fā)癌。對(duì)于臨床實(shí)踐中具有挑戰(zhàn)性的病例，一致性的或不一致性的基因改變可能有助于進(jìn)行這種區(qū)分。IPMN的相似病變可能與胰腺導(dǎo)管腺癌共同發(fā)生，應(yīng)在病理學(xué)上與真正的IPMN區(qū)分。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

IPMN的相似病變包括MCN、導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤（ITPN）、潴留性囊腫和大的導(dǎo)管型胰腺導(dǎo)管腺癌。

臨床問題4-6：IPMN術(shù)中冷凍切片診斷在指導(dǎo)追加手術(shù)治療中的作用是什么？

推薦意見4-6：切緣的低級(jí)別異型增生（LGD）并不能表明追加胰腺切除術(shù)是合理的。如果切緣的HGD或IC值得臨床考慮，可進(jìn)行追加切除。切緣上皮細(xì)胞缺失不應(yīng)被解釋為切緣陰性，如有可能，應(yīng)考慮追加切除。在原發(fā)性腫瘤的評(píng)估中，HGD和IC通常與LGD難以區(qū)分。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

臨床問題4-7：目前的T分期系統(tǒng)在伴發(fā)IPMN的癌腫中應(yīng)如何實(shí)施？

推薦意見4-7：浸潤(rùn)性成分的大小應(yīng)與IPMN分開測(cè)量和報(bào)告。推薦顯微鏡下測(cè)量（cm）。（證據(jù)水平無(wú)，推薦等級(jí)無(wú)）

浸潤(rùn)性成分與患者的預(yù)后密切相關(guān)。Verona共識(shí)建議不要使用“微浸潤(rùn)”一詞，而是應(yīng)記錄T1的亞分期（1a、b、c；分別為≤0.5 cm、＞0.5 cm和≤1 cm、＞1 cm）。

臨床問題4-8：胰腺囊腫的細(xì)胞學(xué)評(píng)估在術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用是什么？

推薦意見4-8：IPMN的術(shù)前細(xì)胞學(xué)評(píng)估或診斷為胰腺囊腫患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床管理增加了價(jià)值。胰腺囊腫細(xì)胞學(xué)檢查的標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告對(duì)臨床管理很重要。（證據(jù)水平2+，推薦等級(jí)C）

5 囊液中的分子標(biāo)志物

囊液分子評(píng)估的主要目的是區(qū)分黏液性囊腫（IPMN、IOPN、ITPN和MCN，它們是HGD/IC的前體，因此需要切除或監(jiān)測(cè)）和其他囊腫，并區(qū)分LGD和HGD/IC。

臨床問題5-1：囊液分子標(biāo)志物能將IPMN/MCN與其他類型的囊腫區(qū)分開嗎？

推薦意見5-1：當(dāng)胰腺囊腫的診斷不明確并將改變監(jiān)測(cè)方案時(shí)，可以使用包括KRAS、GNAS和vHL在內(nèi)的分子標(biāo)志物。（證據(jù)水平1+，推薦等級(jí)B）

使用囊液中的標(biāo)志物診斷黏液性囊腫的敏感度和特異度分別為79%和98%（KRAS和/或GNAS突變）、58%和87%（CEA，臨界值＞192 ng/mL）以及93%和89%（葡萄糖，臨界值＜50 ng/mL）。vHL突變既不伴KRAS也不伴GNAS對(duì)漿液性囊性腫瘤的敏感度＞99%。

臨床問題5-2：囊液分子標(biāo)志物能將伴有LGD的IPMN/MCN與HGD/IC區(qū)分開嗎？

推薦意見5-2：TP53、SMAD4、CDKN2A和PIK3CA突變有助于鑒定HGD和IC的存在。（證據(jù)水平1+，推薦等級(jí)B）

上述突變的敏感度低（9%～39%），但特異度高（92%～98%）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李家速、孫洪鑫負(fù)責(zé)摘譯；李兆申負(fù)責(zé)審校。