丁穎田

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系

傅孟元

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系

韓晟

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

史錄文

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

管曉東*

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系

北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革是建設(shè)健康中國(guó)行動(dòng)的重點(diǎn)內(nèi)容，其中加速藥品和醫(yī)療器械的審批上市是建設(shè)健康中國(guó)、深化醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革的重要舉措。促進(jìn)以臨床需求為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)上市，有利于擴(kuò)充現(xiàn)有診療手段，豐富治療方案。《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和2035 年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》中，明確提出了“完善創(chuàng)新藥物、疫苗、醫(yī)療器械等快速審評(píng)審批機(jī)制，加快臨床急需和罕見病治療藥品、醫(yī)療器械審評(píng)審批”[1]，強(qiáng)調(diào)了對(duì)技術(shù)創(chuàng)新產(chǎn)品和臨床急需產(chǎn)品的特別關(guān)注。在《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中，進(jìn)一步對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新能力及國(guó)際化地位進(jìn)行了展望，提出要吸引全球醫(yī)藥創(chuàng)新要素向國(guó)內(nèi)集聚，包括吸引全球創(chuàng)新藥品和醫(yī)療器械率先在我國(guó)注冊(cè)，整體縮短創(chuàng)新產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外上市時(shí)間差，促進(jìn)臨床急需的境外已上市新藥和醫(yī)療器械盡快在境內(nèi)注冊(cè)[2]。2021 年，國(guó)家藥監(jiān)局等8 部門聯(lián)合印發(fā)的《“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》聚焦在產(chǎn)品審評(píng)審批的目標(biāo)上，提出“加強(qiáng)創(chuàng)新產(chǎn)品審評(píng)能力，能夠同步審評(píng)審批全球創(chuàng)新藥物和醫(yī)療器械，支持境外新藥和醫(yī)療器械在境內(nèi)同步上市”[3]。由此可知，如何使我國(guó)公眾盡早用上國(guó)際先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品已成為我國(guó)藥品監(jiān)管部門關(guān)注的重點(diǎn)之一。

讓國(guó)際先進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品在我國(guó)同步上市對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)全鏈條的發(fā)展都具有促進(jìn)意義：①滿足臨床需求，使患者不必萬里求醫(yī)，可同步分享全球醫(yī)藥創(chuàng)新成果；②吸引全球醫(yī)療資源向我國(guó)匯集，提高我國(guó)患者和市場(chǎng)的關(guān)注度；③彌補(bǔ)診療空白，學(xué)習(xí)國(guó)際最先進(jìn)的治療方案，提高我國(guó)醫(yī)藥從業(yè)者在國(guó)際上的話語權(quán)和參與度；④提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新產(chǎn)品評(píng)價(jià)能力，逐漸與國(guó)際監(jiān)管、標(biāo)準(zhǔn)接軌；⑤提高市場(chǎng)活力，以進(jìn)口競(jìng)爭(zhēng)帶動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)水平進(jìn)步，促進(jìn)全球技術(shù)交流，有利于國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品走出國(guó)門。

目前，我國(guó)藥品領(lǐng)域已有產(chǎn)品基本實(shí)現(xiàn)了全球同步上市，例如勃林格殷格翰公司研發(fā)的佩索利單抗注射液和艾伯維公司研發(fā)的烏帕替尼緩釋片，我國(guó)與美國(guó)同步研發(fā)，并參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)了同步申報(bào)以及同步上市。然而，進(jìn)口醫(yī)療器械領(lǐng)域目前罕有同步上市情況。因此，本文探討了進(jìn)口醫(yī)療器械全球同步上市現(xiàn)狀，以期探究影響我國(guó)進(jìn)口醫(yī)療器械同步上市的因素，并提出相應(yīng)政策建議。

1 同步上市的路徑與現(xiàn)狀

關(guān)于同步上市的定義在我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)中尚未有明確的表述，一般可以理解為產(chǎn)品在我國(guó)境內(nèi)和境外的上市時(shí)間差盡可能小?？紤]到各國(guó)和地區(qū)審評(píng)時(shí)限不同，同步申報(bào)也可以劃入同步上市的范疇。

若要縮短進(jìn)口產(chǎn)品上市的“時(shí)間差”甚至是爭(zhēng)取同步上市，就必須利用好特殊注冊(cè)程序?！夺t(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》中，規(guī)定了3 種特殊審批程序可以加速醫(yī)療器械的上市審批。3 種路徑的適用場(chǎng)景各有側(cè)重：①創(chuàng)新產(chǎn)品注冊(cè)程序，側(cè)重對(duì)有核心技術(shù)發(fā)明專利、有顯著臨床優(yōu)勢(shì)且國(guó)際領(lǐng)先的首創(chuàng)產(chǎn)品的扶持。②優(yōu)先注冊(cè)程序，側(cè)重臨床急需、國(guó)家研發(fā)重點(diǎn)及其他情形下的優(yōu)先審查。③應(yīng)急注冊(cè)程序，側(cè)重對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)對(duì)[4]。

值得注意的是，《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第十六條規(guī)定“未在境外上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械，可以不提交注冊(cè)申請(qǐng)人所在國(guó)（地區(qū)）主管部門準(zhǔn)許該醫(yī)療器械上市銷售的證明文件”[5]。也就是說，其他途徑都需要該產(chǎn)品在原產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）獲批后，將原產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）上市批件作為在境內(nèi)申報(bào)的遞交文件之一，只有創(chuàng)新醫(yī)療器械最可能實(shí)現(xiàn)境內(nèi)外同步上市。因此，創(chuàng)新醫(yī)療器械的申報(bào)路徑為本研究的重點(diǎn)。

截 至2023 年，我國(guó)共 有499 個(gè)產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，其中54 個(gè)為進(jìn)口產(chǎn)品，約占10.8%，如圖1所示。

圖1 獲準(zhǔn)進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序的產(chǎn)品

按照“標(biāo)準(zhǔn)不降低，程序不減少”的原則，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱器審中心）對(duì)創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品給予了早期介入、專人負(fù)責(zé)、加強(qiáng)溝通等幫助，較其他第三類醫(yī)療器械首次注冊(cè)的平均時(shí)間縮短近3 個(gè)月[6]。截至2023 年，獲得創(chuàng)新醫(yī)療器械資質(zhì)的產(chǎn)品中，已有250 個(gè)產(chǎn)品獲批，其中進(jìn)口醫(yī)療器械24 個(gè)，約占9.6%，如圖2 所示。

圖2 獲批上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械

在已上市的24 個(gè)進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械中，與美國(guó)上市時(shí)間差最短的是西門子醫(yī)療有限公司的X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備，在美國(guó)上市461 天后在我國(guó)上市。這24 個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品中有22 個(gè)已在美國(guó)上市，我國(guó)與美國(guó)上市的平均時(shí)間差是4.4 年，與《“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》中提出的境內(nèi)外同步上市的目標(biāo)尚存在差距。

本文匯總了我國(guó)已上市的24 個(gè)進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品的基本信息以及在美國(guó)的獲批時(shí)間，見表1。需要說明的是，這24 個(gè)產(chǎn)品不一定在美國(guó)首先上市，可能選擇了在歐盟、研發(fā)地或生產(chǎn)地申請(qǐng)上市。本文只列舉了這24 個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)的上市時(shí)間。一是因?yàn)槊绹?guó)作為全球醫(yī)療器械的主要市場(chǎng)，產(chǎn)品獲得FDA的批準(zhǔn)具有參考意義。二是筆者希望通過與美國(guó)突破性醫(yī)療器械程 序（Breakthrough Medical Device Program）進(jìn)行對(duì) 比，分析其優(yōu)勢(shì)，以獲得提升我國(guó)相關(guān)規(guī)定的啟示。

表1 我國(guó)24 個(gè)已上市進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械信息匯總

2 上市流程的挑戰(zhàn)

本文梳理了進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械在我國(guó)上市的全部流程，包括資質(zhì)申請(qǐng)、臨床路徑以及上市申報(bào)遞交流程，并從法規(guī)層面逐個(gè)分析了影響進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械同步上市的因素。同時(shí)，對(duì)比美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的相應(yīng)程序，分析了同一產(chǎn)品如果在我國(guó)和美國(guó)同時(shí)啟動(dòng)能否達(dá)到相近的上市時(shí)間，剖析我國(guó)與美國(guó)法規(guī)的差異，并借鑒FDA 控制產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的方法，提出了相應(yīng)政策建議，以期為我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械加速上市提供借鑒與思路。

2.1 創(chuàng)新醫(yī)療器械申請(qǐng)

2014 年，《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》[7]發(fā)布實(shí)施。為進(jìn)一步規(guī)范創(chuàng)新醫(yī)療器械的申報(bào)文件和流程，國(guó)家藥品監(jiān)管部門又于2016 年發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申報(bào)資料編寫指南》[8]。2018 年，國(guó)家藥品監(jiān)管部門對(duì)上述2 個(gè)文件進(jìn)行了制修訂，并發(fā)布了《醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)審查操作規(guī)范》[9]，目的是更好地扶持創(chuàng)新產(chǎn)品，加快產(chǎn)品上市。

創(chuàng)新醫(yī)療器械需要符合以下3 個(gè)要求：①產(chǎn)品的創(chuàng)新性。這需要申請(qǐng)人擁有核心技術(shù)的發(fā)明專利、依法獲得該專利的所有權(quán)或使用權(quán)為證明依據(jù)；對(duì)于尚未在我國(guó)授權(quán)的專利，需提供檢索報(bào)告并以足夠的新穎性和創(chuàng)新性證明該專利未來可以獲得授權(quán)。②該產(chǎn)品應(yīng)已基本定型，以關(guān)鍵性能的驗(yàn)證報(bào)告為證明。③該產(chǎn)品應(yīng)具有首創(chuàng)性和顯著的臨床優(yōu)效性，與同類產(chǎn)品比較時(shí)應(yīng)有根本性的改變，且技術(shù)處于領(lǐng)先地位。

FDA 對(duì)于突破性醫(yī)療器械資質(zhì)的考察集中在產(chǎn)品的創(chuàng)新性以及臨床優(yōu)效性上。首要條件為該醫(yī)療器械為危及生命或?qū)⒃斐刹豢膳まD(zhuǎn)的損傷的疾病提供了更有效的診療手段。另外，突破性醫(yī)療器械應(yīng)滿足以下4 個(gè)次要條件中的至少1 個(gè)：①代表突破性技術(shù)；②沒有替代產(chǎn)品上市；③相比現(xiàn)有產(chǎn)品具有顯著優(yōu)勢(shì)；④該產(chǎn)品的獲批符合患者的最佳利益[10]。

需要特別說明的是，并不是只有在美國(guó)獲得了突破性療法的產(chǎn)品才能在我國(guó)獲批創(chuàng)新醫(yī)療器械，在評(píng)估產(chǎn)品是否有替代產(chǎn)品以及與現(xiàn)有療法相比是否有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)時(shí)，都是針對(duì)本國(guó)（地區(qū)）市場(chǎng)而言，因此二者并不一定是一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。本文將我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械與美國(guó)突破性醫(yī)療器械的要求進(jìn)行了對(duì)比，總結(jié)了法規(guī)上的啟示并分析了出現(xiàn)上市時(shí)間差的原因，見表2。

表2 中國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械與美國(guó)突破性醫(yī)療器械要求對(duì)比

2.2 臨床路徑的選擇

臨床評(píng)價(jià)路徑的選擇分為免于臨床評(píng)價(jià)、通過同品種醫(yī)療器械評(píng)價(jià)和通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)。創(chuàng)新醫(yī)療器械具有強(qiáng)創(chuàng)新性，通常不滿足免于臨床評(píng)價(jià)的要求。截至2023 年已獲批且有公開審評(píng)報(bào)告的創(chuàng)新產(chǎn)品中，11.2%的產(chǎn)品采用了同品種的評(píng)價(jià)方式，82.7%的產(chǎn)品采用了臨床試驗(yàn)，6.1%的產(chǎn)品采用以上兩種混合方式的臨床路徑完成了產(chǎn)品安全性和有效性的論證。其中，采用臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來源既可以是本地臨床試驗(yàn)，也可以是境外臨床試驗(yàn)。

近年來，為加快醫(yī)療器械上市步伐，減輕企業(yè)負(fù)擔(dān)，監(jiān)管部門出臺(tái)了多項(xiàng)靈活政策，其中包括利用真實(shí)世界研究進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)可以是來自境外已上市國(guó)家和地區(qū)，用于對(duì)我國(guó)人種外推或臨床條件的補(bǔ)充論證，也可以是來自海南博鰲的特許使用，用于支持產(chǎn)品的申報(bào)注冊(cè)。目前，美國(guó)艾爾建公司的青光眼引流管XEN Glaucoma Treatment System 和美國(guó)強(qiáng)生眼力健公司的“Catalys 白力士”眼科飛秒激光治療機(jī)Catalys Precision Laser System 已成功利用樂城真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批。前者從申請(qǐng)到獲批僅歷時(shí)5 個(gè)月，后者從首例手術(shù)到獲批也僅歷時(shí)14 個(gè)月，驗(yàn)證了真實(shí)世界數(shù)據(jù)在臨床評(píng)價(jià)中的可行性，并加速了產(chǎn)品上市進(jìn)程。根據(jù)《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》[12]，博鰲樂城先行區(qū)內(nèi)允許使用“境外已上市但境內(nèi)未上市”的產(chǎn)品，境外真實(shí)世界數(shù)據(jù)也只能在產(chǎn)品境外上市后獲得，因此這兩種方式雖然大大縮短了審評(píng)審批時(shí)間，也尚無法通過這種方式達(dá)到同步上市的目標(biāo)。

我國(guó)規(guī)定在境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品需要提供檢測(cè)報(bào)告用于倫理審批。對(duì)于需要臨床試驗(yàn)審批的第三類高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，還需在臨床備案前獲得臨床試驗(yàn)批件；未在境外上市的進(jìn)口產(chǎn)品，需在臨床試驗(yàn)審批中提交創(chuàng)新批件。檢測(cè)報(bào)告可以是申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告或者有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢測(cè)報(bào)告。FDA對(duì)開展臨床的審批流程與我國(guó)類似，申請(qǐng)人需準(zhǔn)備研究性器械豁 免（investigational device exemption，IDE）的遞交。對(duì)于非顯著高風(fēng)險(xiǎn)（non-significant risk，NSR）的產(chǎn)品，IDE 僅需倫理審批；對(duì)于顯著高風(fēng)險(xiǎn)（significant risk，SR）的產(chǎn)品，還需要FDA 審批IDE 后才能開展臨床試驗(yàn)[13]。為此，本文對(duì)我國(guó)和美國(guó)的臨床審批流程進(jìn)行了詳細(xì)對(duì)比，見表3。

2.3 上市遞交的要求

完成臨床試驗(yàn)并撰寫遞交所需相關(guān)資料后，即可進(jìn)行上市申請(qǐng)遞交。我國(guó)與美國(guó)創(chuàng)新產(chǎn)品的上市路徑及流程類似，審評(píng)時(shí)限略有不同，具體對(duì)比見表4。

表4 中國(guó)進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械與美國(guó)突破性器械首次上市遞交情況的對(duì)比

2.4 上市流程總結(jié)

圖3 和圖4 總結(jié)了我國(guó)和美國(guó)創(chuàng)新產(chǎn)品上市的流程。從流程圖上可以看出，美國(guó)的突破性醫(yī)療器械資質(zhì)申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)申請(qǐng)是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的流程，可以同時(shí)進(jìn)行。我國(guó)對(duì)于無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的產(chǎn)品，創(chuàng)新醫(yī)療器械的申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)也可以同步進(jìn)行，但對(duì)于需要臨床試驗(yàn)審批且尚未在境外上市的產(chǎn)品，則需要先后進(jìn)行。根據(jù)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》附件8 中對(duì)臨床試驗(yàn)審批資料的要求，境外申請(qǐng)人應(yīng)提交境外上市批件或創(chuàng)新批件[24]。而創(chuàng)新批件的申請(qǐng)又要求產(chǎn)品已定型，也就是說同一款第三類高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品如果在我國(guó)和美國(guó)同時(shí)啟動(dòng)，我國(guó)在流程上可能會(huì)落后2～3 個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

圖3 進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械在我國(guó)上市流程

3 政策思考

近些年，國(guó)家藥品監(jiān)管部門出臺(tái)了多項(xiàng)政策加速進(jìn)口醫(yī)療器械的上市，包括《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》[25]提出可以利用境外數(shù)據(jù)作為臨床評(píng)價(jià)證據(jù)，減少我國(guó)境內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)模；《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[26]規(guī)范和引導(dǎo)了利用真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)，并已在海南博鰲成功試點(diǎn)；新修訂《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[5]明確了創(chuàng)新產(chǎn)品可以豁免境外上市批件，進(jìn)一步提前了進(jìn)口產(chǎn)品可進(jìn)行申報(bào)的時(shí)間點(diǎn)。這些政策有效縮短了我國(guó)進(jìn)口產(chǎn)品與境外上市的時(shí)間差。為實(shí)現(xiàn)“同步上市”，筆者探索性地提出幾點(diǎn)建議，以期進(jìn)一步縮短進(jìn)口醫(yī)療器械上市時(shí)間差。

3.1 適當(dāng)延長(zhǎng)創(chuàng)新醫(yī)療器械資格年限，明確臨床試驗(yàn)階段的變更路徑，控制產(chǎn)品變更風(fēng)險(xiǎn)

我國(guó)申報(bào)創(chuàng)新醫(yī)療器械時(shí)要求產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型，但后續(xù)臨床環(huán)節(jié)仍可能發(fā)生產(chǎn)品變更，這意味著產(chǎn)品可能需要重新進(jìn)行部分驗(yàn)證、檢測(cè)甚至修改臨床方案，因此建議可適當(dāng)放寬創(chuàng)新醫(yī)療器械5 年的資格期限，使企業(yè)能更充分地進(jìn)行研發(fā)，也避免重復(fù)審評(píng)創(chuàng)新申請(qǐng)。

同時(shí)，為應(yīng)對(duì)申報(bào)創(chuàng)新或臨床試驗(yàn)備案、審批后發(fā)生的變化，建議監(jiān)管部門應(yīng)明確變更路徑。目前，企業(yè)主要的應(yīng)對(duì)方式是與相關(guān)部門召開溝通咨詢會(huì)或者發(fā)文咨詢，尚沒有明確的法規(guī)、指南等詳細(xì)說明變更路徑要求。2022 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)期間方案變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，其參考了國(guó)際上對(duì)藥品臨床階段發(fā)生變更情況的要求，按照變更是否為實(shí)質(zhì)性變更，以及實(shí)質(zhì)性變更是否會(huì)影響受試者安全等因素給出了3 條變更路徑[27]。因此，建議器審中心也可以參考FDA 的IDE 變更路徑，將常見的變更情況分類規(guī)范，填補(bǔ)醫(yī)療器械臨床階段產(chǎn)品變更的規(guī)范的不足，明確每類變更路線所需的資料和審評(píng)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的全生命周期監(jiān)管，引導(dǎo)企業(yè)及時(shí)溝通、規(guī)范申報(bào)，避免影響受試者安全，對(duì)于加入國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的企業(yè)還可以更好地協(xié)調(diào)境外臨床的時(shí)間。

3.2 統(tǒng)一臨床試驗(yàn)審批中對(duì)境內(nèi)和境外申請(qǐng)人的要求，取消進(jìn)口產(chǎn)品提交上市證明或創(chuàng)新醫(yī)療器械批件的要求

《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020 年修訂版）》中，對(duì)應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批對(duì)象的要求為“與境內(nèi)外已上市產(chǎn)品相比，采用全新設(shè)計(jì)、材料或機(jī)理，和/或適用于全新適用范圍”[14]，也就是說，需要申報(bào)臨床試驗(yàn)審批的產(chǎn)品在某一方面是沒有可替代已獲批產(chǎn)品的，即便并非為創(chuàng)新醫(yī)療器械，也可以填補(bǔ)市場(chǎng)空白。在該背景下，建議可適當(dāng)考慮優(yōu)先患者利益，及時(shí)將新產(chǎn)品引入市場(chǎng)。盡管相關(guān)政策為我國(guó)企業(yè)提供了一定的政策傾斜，但是臨床試驗(yàn)審批的目的是考察產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)的安全性。因此，筆者認(rèn)為只要進(jìn)口產(chǎn)品可以提供證明臨床風(fēng)險(xiǎn)合理可控的證據(jù)，并非必須通過境外上市論證臨床安全性才可以開展臨床試驗(yàn)。同時(shí)，進(jìn)口醫(yī)療器械的快速引入也有利于促進(jìn)國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)和創(chuàng)新。

3.3 促進(jìn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)本地轉(zhuǎn)化和更新，統(tǒng)一國(guó)內(nèi)外審評(píng)尺度

《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)關(guān)于進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化工作高質(zhì)量發(fā)展的意見》提出：“建立與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)快速聯(lián)動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)更新機(jī)制，探索國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)同步立項(xiàng)，縮短國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化周期。”[28]目前，我國(guó)醫(yī)療器械國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化率已達(dá)90%以上，其中最新版的轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)占全部的53%[29]。及時(shí)轉(zhuǎn)化國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，可以避免同一產(chǎn)品按照不同的標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)體系試驗(yàn)，對(duì)促進(jìn)醫(yī)療器械貿(mào)易和國(guó)際化監(jiān)管都有積極作用。此外，政策的差異帶來的影響是雙向的，即進(jìn)口創(chuàng)新產(chǎn)品難以在我國(guó)同步上市，我國(guó)出口的高價(jià)值醫(yī)療器械又相對(duì)較少。除了需要促進(jìn)提高我國(guó)研發(fā)能力以外，與國(guó)際靠攏的審評(píng)政策調(diào)整也有利于為我國(guó)醫(yī)療器械走出國(guó)門做鋪墊，以引導(dǎo)我國(guó)產(chǎn)品與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌。

3.4 完善專利制度，樹立可信可靠國(guó)家形象

實(shí)現(xiàn)進(jìn)口創(chuàng)新器械在境內(nèi)外的同步上市，需要在產(chǎn)品研發(fā)早期就在我國(guó)申報(bào)專利，向?qū)徳u(píng)機(jī)構(gòu)遞交未公開的研發(fā)細(xì)節(jié)文件，并將尚未完全曝光的樣品送到相關(guān)部門檢測(cè)，這些都需要我國(guó)在國(guó)際上建立可信可靠的形象，取得進(jìn)口企業(yè)的信任，具體措施包括：完善專利及知識(shí)產(chǎn)權(quán)管理保護(hù)工作，將專利保護(hù)制度落實(shí)到研發(fā)、檢測(cè)、臨床、上市審批及上市后監(jiān)管全過程，充分保護(hù)創(chuàng)新成果。同時(shí)鼓勵(lì)我國(guó)創(chuàng)新醫(yī)療器械企業(yè)盡早進(jìn)行全球?qū)＠季郑瑸槿蘸螽a(chǎn)品走出國(guó)門做準(zhǔn)備。

3.5 允許創(chuàng)新產(chǎn)品自主靈活定價(jià)，為全球統(tǒng)一定價(jià)提供空間

2022 年9 月，在《國(guó)家醫(yī)療保障局對(duì)十三屆全國(guó)人大五次會(huì)議第4955 號(hào)建議的答復(fù)》中，答復(fù)了關(guān)于將創(chuàng)新產(chǎn)品納入醫(yī)保綠色支付通道的建議，并指出：由于創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床使用尚未成熟、使用量暫時(shí)難以預(yù)估，尚難以實(shí)施帶量方式。在集中帶量采購(gòu)之外留出一定市場(chǎng)為創(chuàng)新產(chǎn)品開拓市場(chǎng)提供空間[30]。無論是國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口企業(yè)，創(chuàng)新醫(yī)療器械都面臨著研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、醫(yī)師培訓(xùn)任務(wù)重、市場(chǎng)推廣難以及回收成本時(shí)間漫長(zhǎng)的問題，暫時(shí)不納入集采有利于給創(chuàng)新企業(yè)留出合理的利潤(rùn)空間，發(fā)揮市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的作用促進(jìn)發(fā)展，對(duì)于進(jìn)口企業(yè)也可以更靈活地實(shí)現(xiàn)全球統(tǒng)一定價(jià)管理。

3.6 鼓勵(lì)境內(nèi)企業(yè)以多種形式開展海外合作并以國(guó)產(chǎn)申請(qǐng)人身份注冊(cè)申報(bào)

根據(jù)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》附件8 中的要求，境內(nèi)申請(qǐng)人應(yīng)提交企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照或事業(yè)單位法人證書，而境外申請(qǐng)人應(yīng)提交企業(yè)資質(zhì)證明文件及境外上市批件或創(chuàng)新批件。由于臨床試驗(yàn)審批中對(duì)進(jìn)口醫(yī)療器械和國(guó)產(chǎn)醫(yī)療器械的要求不同，將可能影響進(jìn)口產(chǎn)品的全球同步研發(fā)，難以把我國(guó)列入國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。但若進(jìn)口企業(yè)與我國(guó)相關(guān)企業(yè)進(jìn)行合作并以境內(nèi)申請(qǐng)人的身份申報(bào)，則可以更早地進(jìn)入臨床階段。因此，以多種方式參與海外創(chuàng)新活動(dòng)也是促進(jìn)國(guó)際技術(shù)交流、提升我國(guó)研發(fā)能力、帶動(dòng)上下游產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要途徑，包括聯(lián)合開發(fā)、合并收購(gòu)以及委托生產(chǎn)等。例如，沛嘉醫(yī)療科技（蘇州）有限公司與法國(guó)HighLife SAS 公司簽署了合作協(xié)議，獲得了法國(guó)HighLife SAS 公司經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)有關(guān)產(chǎn)品的獨(dú)家許可，將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在我國(guó)的制造、開發(fā)和商業(yè)化。作為需要臨床試驗(yàn)審批的第三類高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，沛嘉醫(yī)療科技（蘇州）有限公司利用這種合作模式將進(jìn)口技術(shù)以境內(nèi)申請(qǐng)人的身份引入我國(guó)，加快了該產(chǎn)品的上市進(jìn)程。

4 結(jié)語

自創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊(cè)程序?qū)嵤┮詠恚覈?guó)通過該途徑申報(bào)和獲批的產(chǎn)品逐年增加，我國(guó)各級(jí)部門包括醫(yī)療器械監(jiān)管部門、檢測(cè)機(jī)構(gòu)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均出臺(tái)了相應(yīng)政策，縮短了審評(píng)審批時(shí)長(zhǎng)，推動(dòng)創(chuàng)新醫(yī)療器械的加速上市，但尚未達(dá)到與境外同步上市的目標(biāo)。為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械在我國(guó)同步上市的目標(biāo)，本文提出了相關(guān)政策建議，以促進(jìn)進(jìn)口創(chuàng)新醫(yī)療器械在我國(guó)同步上市。相關(guān)建議不僅使進(jìn)口企業(yè)受益，吸引全球資本，也有利于促進(jìn)我國(guó)企業(yè)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，提升專利布局意識(shí)，加強(qiáng)國(guó)際合作，不斷縮短與國(guó)際先進(jìn)水平的差距，實(shí)現(xiàn)以人民健康為中心的發(fā)展目標(biāo)。