李新旭

博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司

博濟(jì)數(shù)據(jù)科技（北京）有限公司

橋接研究（bridging study）和多區(qū)域臨床試驗(yàn)（multiregional clinical trial，MRCT）是藥物研發(fā)全球化背景下衍生出的不同概念，兩者在減少全球重復(fù)研究以及縮短全球上市時(shí)間等方面發(fā)揮了不同程度的積極作用。早在1998 年ICH 就發(fā)布了E5，后編碼更新為E5（R1），為了在接受?chē)?guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)評(píng)估種族因素影響，提出國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)橋接研究的概念[1]；2003年ICH 發(fā)布了E5 問(wèn)答，后編碼更新為E5 問(wèn)答（R1），首次提及MRCT 的概念[2]。然 而，直到2017 年ICH 才發(fā)布了E17，提出MRCT 計(jì)劃與設(shè)計(jì)的一般原則，正式確定MRCT 的概念[3]。我國(guó)已經(jīng)在2019 年11 月開(kāi)始適 用ICH E5（R1）、E5問(wèn)答（R1）和E17[4]。雖然橋接研究和MRCT 均有各自的ICH 指南，但兩者在方法學(xué)上仍處于百家爭(zhēng)鳴的狀態(tài)，而且在實(shí)踐中兩者的方法學(xué)經(jīng)常被混淆。為了幫助申辦者正確理解和合理應(yīng)用確證藥物有效性的橋接研究和MRCT，本文從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度對(duì)兩者進(jìn)行了系統(tǒng)性比較，并闡述了在方法學(xué)上的不同考慮。如無(wú)特別說(shuō)明，本文中“區(qū)域”可指地理區(qū)域、國(guó)家或監(jiān)管區(qū)域[3]。

1 橋接研究和MRCT 的定義

1.1 橋接研究的定義

當(dāng)在國(guó)外已經(jīng)完成全部臨床研發(fā)過(guò)程的藥物在新目標(biāo)區(qū)域申請(qǐng)注冊(cè)審批時(shí)，如果國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)要求，基于盡可能減少重復(fù)的臨床研究并盡快為患者提供可獲益的藥物的目的，推薦接受?chē)?guó)外臨床資料；如果認(rèn)為種族因素可能改變藥物在新目標(biāo)區(qū)域人群中的安全性或有效性，則可能需要在新目標(biāo)區(qū)域獲得額外臨床數(shù)據(jù)，從而能將國(guó)外臨床數(shù)據(jù)外推到新目標(biāo)區(qū)域，以滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求。這些為了在新目標(biāo)區(qū)域獲得額外臨床數(shù)據(jù)而開(kāi)展的臨床研究被稱(chēng)為橋接研究[1]。在ICH E5/E5（R1）中，橋接研究包括臨床藥理學(xué)終點(diǎn)、臨床終點(diǎn)和安全性的橋接研究等[1]。如無(wú)特別說(shuō)明，本文主要指臨床終點(diǎn)的橋接研究。

1.2 MRCT 的定義

為了推進(jìn)藥物在全球同步研發(fā)和同步上市，在滿(mǎn)足各目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)要求的前提下，可按照同一個(gè)方案在多個(gè)目標(biāo)區(qū)域同步實(shí)施臨床試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)可以用于同步提交至多個(gè)目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)藥物的注冊(cè)審批或用于滿(mǎn)足這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的上市后研究，以實(shí)現(xiàn)減少各目標(biāo)區(qū)域單獨(dú)實(shí)施臨床研究的數(shù)量，從而盡可能減少不必要的重復(fù)研究和提高藥物研發(fā)效率的目的。這些按照同一個(gè)方案在多個(gè)目標(biāo)區(qū)域同步實(shí)施的臨床試驗(yàn)被稱(chēng)為MRCT[3]。ICH E17 提及了早期的（如探索性階段）MRCT 和確證性MRCT[3]，本文主要指確證藥物有效性的MRCT。

2 橋接研究和MRCT的主要特征比較

2.1 相同點(diǎn)

2.1.1 其目的都是減少重復(fù)研究

在新目標(biāo)區(qū)域開(kāi)展橋接研究，以少量的額外臨床數(shù)據(jù)作為補(bǔ)充，促進(jìn)新目標(biāo)區(qū)域接受?chē)?guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，即允許將國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到新目標(biāo)區(qū)域，以實(shí)現(xiàn)盡可能減少重復(fù)的臨床研究且能支持藥品在新目標(biāo)區(qū)域注冊(cè)的目的[1]。MRCT 可以推進(jìn)藥物在全球同步研發(fā)，從而減少各目標(biāo)區(qū)域單獨(dú)實(shí)施臨床研究的數(shù)量，以實(shí)現(xiàn)盡可能減少不必要的重復(fù)研究和提高藥物研發(fā)效率的目的[3]。

2.1.2 都需要滿(mǎn)足各目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求

國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)必須符合新目標(biāo)區(qū)域的研究設(shè)計(jì)和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，遵循新目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求。當(dāng)種族因素可能改變藥物在新目標(biāo)區(qū)域人群中的安全性或有效性時(shí)，通過(guò)橋接研究，以少量的額外臨床數(shù)據(jù)作為補(bǔ)充，促進(jìn)國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求[1]。在MRCT 計(jì)劃階段，鼓勵(lì)申辦者與各目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行有效溝通，目的是獲得這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)全球研究設(shè)計(jì)方法的認(rèn)可[3]。

2.1.3 都需要評(píng)價(jià)區(qū)域間治療效應(yīng)一致性

如果橋接研究證實(shí)，在新目標(biāo)區(qū)域的量效關(guān)系、安全性和有效性與國(guó)外相似，或者在新目標(biāo)區(qū)域不同劑量下的安全性和有效性結(jié)果與原區(qū)域沒(méi)有較大差異，通?？蓪?guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到新目標(biāo)區(qū)域[1]。MRCT 的統(tǒng)計(jì)分析策略包括評(píng)價(jià)各目標(biāo)區(qū)域或各亞群治療效應(yīng)一致性，治療效應(yīng)的一致性定義為不同目標(biāo)區(qū)域或亞群中的治療效應(yīng)無(wú)臨床相關(guān)差異[3]。

2.1.4 其定義存在相互交叉的情況

可以在全球研發(fā)計(jì)劃開(kāi)始時(shí)、進(jìn)行中或結(jié)束時(shí)開(kāi)展橋接研究，即可以在計(jì)劃全球同步注冊(cè)的研發(fā)方案中實(shí)施出于橋接目的的MRCT[2]。如果MRCT 是作為橋接策略的數(shù)據(jù)來(lái)源，則MRCT可提供比單區(qū)域試驗(yàn)更可靠的證據(jù)用于研究結(jié)果的外推[3]。為了便于區(qū)別，在本文后述內(nèi)容中，將出于橋接目的的MRCT 歸入“MRCT”，不歸入“橋接研究”。

2.2 不同點(diǎn)

2.2.1 實(shí)施的前提條件不同

相對(duì)的種族敏感性有助于決定是否進(jìn)行橋接研究以及進(jìn)行何種類(lèi)型的橋接研究。對(duì)于種族因素敏感的藥物，如果兩個(gè)目標(biāo)區(qū)域人群有差異，如藥效學(xué)數(shù)據(jù)提示治療效應(yīng)有差異，藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示代謝方式存在本質(zhì)區(qū)別，醫(yī)學(xué)實(shí)踐在聯(lián)合用藥方面存在顯著差異，或者輔助治療可能改變藥物的安全性或有效性，通常需要開(kāi)展橋接研究。對(duì)于沒(méi)有使用國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)的目標(biāo)區(qū)域，即使該藥物無(wú)種族敏感性，該監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍可要求開(kāi)展橋接研究[1]。

MRCT 是在假設(shè)治療效應(yīng)對(duì)整個(gè)目標(biāo)人群均適用的基礎(chǔ)上，基于所有目標(biāo)區(qū)域受試者的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)整體治療效應(yīng)。但是，內(nèi)在因素和外在因素在不同目標(biāo)區(qū)域?qū)λ幬锓磻?yīng)的影響可能會(huì)不同，因此在計(jì)劃M(mǎn)RCT 時(shí)應(yīng)予以考慮。在設(shè)計(jì)確證性MRCT 前，可在探索階段考察對(duì)藥物研發(fā)項(xiàng)目有重要影響的內(nèi)在因素和外在因素，仔細(xì)考慮區(qū)域差異影響研究結(jié)果可解釋性的可能性，以確定MRCT 在藥物研發(fā)策略中可以發(fā)揮的作用。如果預(yù)期治療效應(yīng)存在重大差異，則應(yīng)評(píng)價(jià)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，決定開(kāi)展MRCT 是否合適且可行；或者，在預(yù)期治療效應(yīng)存在重大差異的情況下，可剔除部分目標(biāo)區(qū)域或同一目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的既定亞組，也可按目標(biāo)區(qū)域分層，以增大開(kāi)展MRCT 的可能性[3]。

2.2.2 實(shí)施的先后順序不同

新目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管機(jī)構(gòu)將評(píng)估包括國(guó)外臨床數(shù)據(jù)的臨床數(shù)據(jù)集，以確定該數(shù)據(jù)的性質(zhì)和質(zhì)量是否符合該區(qū)域所有的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)集中的國(guó)外臨床數(shù)據(jù)是否被接受，取決于它能否外推到新目標(biāo)區(qū)域人群中。當(dāng)國(guó)外臨床數(shù)據(jù)不符合新目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求時(shí)，該監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)要求增加臨床試驗(yàn)，即開(kāi)展橋接研究[1]。因此，新目標(biāo)區(qū)域的橋接研究一般在國(guó)外臨床試驗(yàn)完成之后才開(kāi)始實(shí)施。

MRCT 可以使不同目標(biāo)區(qū)域的藥物研發(fā)時(shí)間同步，推動(dòng)在多個(gè)目標(biāo)區(qū)域同步遞交上市許可申請(qǐng)，促進(jìn)新藥能夠及早在世界各地上市，從而避免在部分目標(biāo)區(qū)域上市明顯滯后[3]。因此，MRCT 強(qiáng)調(diào)的是藥物在不同目標(biāo)區(qū)域的同步研發(fā)和同步上市。

2.2.3 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路不同

雖然橋接數(shù)據(jù)集需要與國(guó)外臨床數(shù)據(jù)集一起組成完整臨床數(shù)據(jù)集用于滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求，但是新目標(biāo)區(qū)域橋接研究本身是獨(dú)立于國(guó)外臨床試驗(yàn)的平行研究。在藥物對(duì)種族因素敏感的情況下，橋接研究的設(shè)計(jì)思路是為了滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的額外臨床數(shù)據(jù)。種族敏感性的相對(duì)程度決定著橋接研究的類(lèi)型。例如，在藥效學(xué)數(shù)據(jù)提示區(qū)域間治療效應(yīng)有差異、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示代謝方式存在本質(zhì)區(qū)別、醫(yī)學(xué)實(shí)踐在聯(lián)合用藥方面存在顯著差異，或者輔助治療可能改變藥物的安全性或有效性時(shí)，橋接研究應(yīng)設(shè)計(jì)為一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)，可以重復(fù)國(guó)外臨床試驗(yàn)，或采用標(biāo)準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)進(jìn)行短期研究，或采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)等[1]。

MRCT 可用來(lái)考察一種處理對(duì)不同人群的適用性，允許探索在同一個(gè)研究方案框架下治療效應(yīng)在不同目標(biāo)區(qū)域和不同人群間的差異，以及這種差異如何由內(nèi)在因素和外在因素進(jìn)行解釋?zhuān)⒂?jì)劃一個(gè)用于假設(shè)檢驗(yàn)和整體治療效應(yīng)估計(jì)的主要分析方法，以便所有目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)都可以接受試驗(yàn)結(jié)束后同步遞交上市許可申請(qǐng)。此外，在疾病/疾病狀態(tài)罕見(jiàn)或特殊人群或需要的受試者數(shù)量龐大的情況下，MRCT 可作為一種在合理時(shí)間內(nèi)招募到足夠受試者的有效方法[3]。

2.2.4 對(duì)主要研究終點(diǎn)的考慮不同

橋接研究是在盡可能減少重復(fù)研究的前提下滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的額外臨床數(shù)據(jù)，因此根據(jù)種族敏感性的不同程度，可以采用與國(guó)外臨床試驗(yàn)相同的主要研究終點(diǎn)，也可以采用標(biāo)準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)進(jìn)行短期研究，或采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代終點(diǎn)，如血壓或膽固醇（國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn)中可能已采用更長(zhǎng)時(shí)間的研究和其他研究終點(diǎn)）[1]。

對(duì)于MRCT，主要研究終點(diǎn)均應(yīng)為所有目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受，以確保對(duì)MRCT 成功或失敗的解釋能夠在這些監(jiān)管機(jī)構(gòu)間保持一致。另外，各目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)主要研究終點(diǎn)的一致意見(jiàn)能夠確?；诮y(tǒng)一的研究終點(diǎn)來(lái)確定MRCT 的總樣本量和檢驗(yàn)效能。如果經(jīng)過(guò)充分論證仍無(wú)法在各目標(biāo)區(qū)域間達(dá)成一致，應(yīng)在MRCT 方案中增加關(guān)于主要研究終點(diǎn)的相關(guān)（亞）章節(jié)，闡述不同目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相應(yīng)要求[3]。

2.2.5 對(duì)樣本量的考慮不同

ICH E5/E5（R1）未闡述 對(duì)于橋接研究樣本量的考慮[1]。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般原則，樣本量與研究類(lèi)型和研究假設(shè)緊密相關(guān)，橋接研究的樣本量也應(yīng)與其研究類(lèi)型和假設(shè)相關(guān)。而對(duì)橋接研究的類(lèi)型和假設(shè)的考慮是為了滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的額外臨床數(shù)據(jù)。因此，橋接研究的樣本量受新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管要求的影響，與國(guó)外臨床試驗(yàn)的樣本量無(wú)直接關(guān)聯(lián)。

MRCT 總樣本量的關(guān)鍵考慮是確?？倶颖玖孔阋栽u(píng)價(jià)MRCT所有目標(biāo)區(qū)域全部受試者的平均治療效應(yīng)（估計(jì)和檢驗(yàn)）。MRCT可以評(píng)價(jià)各目標(biāo)區(qū)域間治療效應(yīng)的一致性，目標(biāo)區(qū)域樣本量分配應(yīng)在科學(xué)基礎(chǔ)（而不是任意目標(biāo)）上支持治療效應(yīng)的一致性評(píng)價(jià)，提供目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)所需信息。區(qū)域樣本量分配應(yīng)考慮各目標(biāo)區(qū)域疾病的患病情況，各目標(biāo)區(qū)域規(guī)模及預(yù)期入組率，已知（或假設(shè)）影響治療效應(yīng)的內(nèi)在因素和外在因素，各目標(biāo)區(qū)域上述因素的發(fā)生率，以及認(rèn)為影響入組率的其他操作層面的考慮。一個(gè)平衡好上述考察因素的目標(biāo)區(qū)域樣本量分配策略，將有助于確保及時(shí)完成入組，并達(dá)成MRCT 的主要目的。在對(duì)MRCT 總樣本量進(jìn)行各目標(biāo)區(qū)域間分配時(shí)，必須注意確保不存在單個(gè)或多個(gè)目標(biāo)區(qū)域樣本量占主導(dǎo)地位，從而主導(dǎo)試驗(yàn)結(jié)果的情況。各目標(biāo)區(qū)域樣本量分配應(yīng)事先與各目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致意見(jiàn)[3]。

2.2.6 區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法不同

為了將國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推到新目標(biāo)區(qū)域，需要比較新目標(biāo)區(qū)域橋接研究結(jié)果與國(guó)外臨床試驗(yàn)有無(wú)較大差異，但I(xiàn)CH E5/E5（R1）未闡述對(duì)于區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法的考慮[1]?？紤]到一般情況下實(shí)施橋接研究的前提條件是藥物的種族敏感性在區(qū)域間存在某個(gè)方面某種程度的差異，而且新目標(biāo)區(qū)域的橋接研究與原區(qū)域的國(guó)外臨床試驗(yàn)是相互平行和獨(dú)立的，觀察時(shí)間和研究終點(diǎn)也可能不一致，因此無(wú)法要求新目標(biāo)區(qū)域與原區(qū)域的研究結(jié)果在數(shù)值上保持某種程度上的一致。新目標(biāo)區(qū)域和原區(qū)域的一致性評(píng)價(jià)應(yīng)該以研究結(jié)論是否一致為標(biāo)準(zhǔn)。

MRCT 主要分析對(duì)應(yīng)的是對(duì)治療效應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn)以及估計(jì)，考慮的數(shù)據(jù)來(lái)自試驗(yàn)中所有目標(biāo)區(qū)域和亞群。各目標(biāo)區(qū)域和各亞群治療效應(yīng)的一致性評(píng)價(jià)也是MRCT 統(tǒng)計(jì)分析策略的重要方面。治療效應(yīng)的一致性定義為不同目標(biāo)區(qū)域或亞群中的治療效應(yīng)無(wú)臨床相關(guān)差異。該評(píng)價(jià)的各種分析方法（可能聯(lián)合使用）包括但不限于描述性總結(jié)、圖示（如森林圖）、包括協(xié)變量校正分析在內(nèi)的基于模型的估計(jì)，以及區(qū)域與處理交互作用的檢驗(yàn)。上述任何方法都有優(yōu)點(diǎn)和局限性（例如，交互作用檢驗(yàn)往往具有極低的檢驗(yàn)效能）[3]。

考慮到MRCT 總樣本量是由各目標(biāo)區(qū)域樣本量組成，MRCT整體研究結(jié)論基于所有目標(biāo)區(qū)域所有受試者的平均治療效應(yīng)，各目標(biāo)區(qū)域樣本量的檢驗(yàn)效能一般不足以推斷出各自可靠的研究結(jié)論，因此無(wú)法要求對(duì)各目標(biāo)區(qū)域間的研究結(jié)論進(jìn)行比較，更無(wú)法要求對(duì)各目標(biāo)區(qū)域的研究結(jié)論與MRCT 整體研究結(jié)論進(jìn)行比較。ICH E17 提供的一些治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法，如描述性總結(jié)、圖示法，主要是從研究結(jié)果的數(shù)值上對(duì)各目標(biāo)區(qū)域間以及各目標(biāo)區(qū)域與MRCT 整體的治療效應(yīng)一致性進(jìn)行直接或直觀比較[3]，但尚無(wú)公認(rèn)的一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

3 橋接研究和MRCT的區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法比較

3.1 橋接研究的一致性評(píng)價(jià)方法

對(duì)于橋接研究，ICH E5/E5（R1）未闡述對(duì)于區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法的考慮[1]。為了解決這個(gè)問(wèn)題，很多學(xué)者圍繞橋接研究的“相似性”“一致性”評(píng)價(jià)對(duì)橋接策略進(jìn)行深入探討，劉晉等[5]和劉澤宇等[6]對(duì)這些研究進(jìn)行了綜述。目前，尚無(wú)監(jiān)管機(jī)構(gòu)宣稱(chēng)其認(rèn)可某個(gè)或某些方法。

Shih[7]將所有在原區(qū)域已完成的臨床試驗(yàn)當(dāng)作是一個(gè)多中心試驗(yàn)，把新目標(biāo)區(qū)域的臨床試驗(yàn)當(dāng)作是多中心試驗(yàn)中的一個(gè)新中心，以檢驗(yàn)研究中心間的治療效應(yīng)一致性。假設(shè)臨床試驗(yàn)由試驗(yàn)藥組與安慰劑組構(gòu)成，試驗(yàn)效應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)樣本均差（standardized sample mean difference，SSMD），服從正 態(tài)分布N（μ，1），構(gòu)造SSMD 的預(yù)測(cè)密度函數(shù)。如果新目標(biāo)區(qū)域試驗(yàn)的SSMD預(yù)測(cè)似然值不比原區(qū)域中最小的SSMD 預(yù)測(cè)似然值小，則認(rèn)為新目標(biāo)區(qū)域與原區(qū)域的治療效應(yīng)具有一致性，以此判斷是否可以將原區(qū)域數(shù)據(jù)橋接至新目標(biāo)區(qū)域。

有學(xué)者提出重建概率和概括概率的概念[8-10]。所謂重建概率是指在新區(qū)域重復(fù)原區(qū)域的臨床試驗(yàn)結(jié)果的概率，當(dāng)無(wú)明顯證據(jù)表明兩區(qū)域間的種族差異對(duì)藥物治療效應(yīng)產(chǎn)生影響時(shí)，通過(guò)計(jì)算重建概率判斷是否需要進(jìn)行橋接研究；概括概率則為在已有信息表明新區(qū)域和原區(qū)域藥物治療效應(yīng)可能存在差異的條件下，新區(qū)域得到治療效應(yīng)存在的概率。具體地說(shuō)，根據(jù)效應(yīng)信息量估計(jì)新目標(biāo)區(qū)域的重建概率，如果能夠達(dá)到事先規(guī)定的具有“可重復(fù)性”的概率，則可以停止新目標(biāo)區(qū)域的橋接研究，將原區(qū)域的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)借用至新目標(biāo)區(qū)域。

Lan 等[11]提出加權(quán)Z檢驗(yàn)方法。在進(jìn)行新目標(biāo)區(qū)域的橋接研究時(shí)，對(duì)原區(qū)域的效應(yīng)信息量“打折”，賦予權(quán)重。其基本思想是將原區(qū)域和新區(qū)域的近似正態(tài)性Z檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量（ZForeign，ZBridging），按照預(yù)先指定的權(quán)重（w）相加，得到新統(tǒng)計(jì)量Zw，對(duì)Zw進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，若小于預(yù)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α，則認(rèn)為橋接成功。

Huang 等[12-13]提出由 國(guó)際MRCT 附加一個(gè)局部區(qū)域臨床試 驗(yàn)（local clinical trial，LCT）的藥物全球同步研發(fā)項(xiàng) 目（simultaneous global drug development program，SGDDP）試驗(yàn)設(shè) 計(jì)。其基本設(shè)計(jì)如下：假設(shè)已有獨(dú)立的Ⅲ期MRCT，根據(jù)注冊(cè)區(qū)域的目標(biāo)種族將MRCT 分為目標(biāo)種族（targeted ethic，TE）人群和非目標(biāo)種族（non-targeted ethic，NTE）人群，同步或序貫地開(kāi)展針 對(duì)TE 人群的LCT，則TE 人群包括MRCT 和LCT中的TE人 群。對(duì)NTE 和TE 人群效 應(yīng)信息量賦予權(quán)重，適當(dāng)降低NTE人群的權(quán)重，采用加權(quán)Z統(tǒng)計(jì)量合并TE 和NTE 人群的治療效應(yīng)（其中ZTE、ZNTE為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，w為NTE 人群對(duì)整體試驗(yàn)效應(yīng)的信息貢獻(xiàn)比例）。

Hsiao 等[14-15]將橋接研究視為在統(tǒng)一框架下分兩階段（原區(qū)域階段和新區(qū)域階段）進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。在此基礎(chǔ)上，將兩階段設(shè)計(jì)和成組序貫設(shè)計(jì)引入橋接研究的設(shè)計(jì)與分析中。該方法的主要步驟為：第一階段對(duì)原區(qū)域獲得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量T0大于預(yù)定界值C0則試驗(yàn)進(jìn)入第二階段（新區(qū)域試驗(yàn)），否則試驗(yàn)中止。當(dāng)?shù)诙A段（橋接階段）完成后，對(duì)第一、二階段的累計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行最終分析。若檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量TN大于預(yù)定界值CN，認(rèn)為可以將第一階段原區(qū)域結(jié)果外推至第二階段的新區(qū)域。

也有一些學(xué)者考慮到上述方法存在某些局限性，在此基礎(chǔ)上提出了一些改進(jìn)方法[16-18]。還有許多學(xué)者對(duì)各種貝葉斯統(tǒng)計(jì)方法在橋接研究設(shè)計(jì)與分析中的應(yīng)用進(jìn)行了大量研究，其代表性方法有貝葉斯最合理預(yù)測(cè)法[7]、經(jīng)驗(yàn)貝葉斯法[19-20]、混合先驗(yàn)法[21]、冪次先驗(yàn)法[22]、公度冪次先驗(yàn)法[23]和貝葉斯動(dòng)態(tài)借用法[24]。

3.2 MRCT 的一致性評(píng)價(jià)方法

對(duì) 于MRCT，ICH E17提供了一些治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法，如描述性總結(jié)、圖示法，但未闡述一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]。2007 年日本厚生勞動(dòng)省通過(guò)問(wèn)答的形式闡述了全球臨床試驗(yàn)的基本原則，基于使用定量終點(diǎn)的安慰劑對(duì)照研究，推薦了兩種一致性評(píng)價(jià)方法，目的是期望通過(guò)考慮納入的目標(biāo)區(qū)域數(shù)量、試驗(yàn)規(guī)模、目標(biāo)疾病以及研究總?cè)巳号c日本亞組人群之間的相關(guān)比例等因素，確定合適的日本亞組樣本量，以平衡研究總?cè)巳号c日本亞組人群之間獲得一致性結(jié)果的可能性[25]。

日本方法1：假設(shè)安慰劑組和試驗(yàn)組之間的差值為D，則研究總?cè)巳旱目鐓^(qū)域差值為Dall，日本亞組人群內(nèi)的差值為DJapan。確定日本受試者的數(shù)量，使DJapan/Dall＞π的發(fā)生概率≥80%。π應(yīng)設(shè)為適當(dāng)?shù)闹担话憬ㄗh取0.5以上。使用此方法時(shí)，將觀察到以下關(guān)系：嘗試最小化日本樣本量將增加總樣本量，嘗試最小化總樣本量將增加日本樣本量。

日本方法2：假設(shè)安慰劑組和試驗(yàn)組在研究總?cè)巳褐锌鐓^(qū)域差值為Dall，如果假設(shè)試驗(yàn)包括3個(gè)目標(biāo)區(qū)域，則安慰劑組和試驗(yàn)組在每個(gè)目標(biāo)區(qū)域的差值分別為D1、D2和D3。確定樣本量大小，使D1、D2和D3中的每一個(gè)都顯示出相似的趨勢(shì)。例如，在D＞0的情況下，確定受試者數(shù)量，使得D1、D2和D3中的每一個(gè)大于0 的概率≥80%。如果每個(gè)目標(biāo)區(qū)域的受試者數(shù)量相等，這種可能性就會(huì)增加。該方法允許在不改變總樣本量的情況下考慮日本樣本量。然而，應(yīng)該注意的是，在這種方法中，當(dāng)日本成分比率很小且受試者人數(shù)很少時(shí)，可能無(wú)法進(jìn)行充分的目標(biāo)區(qū)域間比較。

除了日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)推薦的方法之外，很多學(xué)者也從不同方面探討了MRCT 的治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法。Liu 等[26]使用離散分布的隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)估跨區(qū)域治療效應(yīng)的異質(zhì)性。Quan 等[27-28]討論了經(jīng)驗(yàn)收縮估計(jì)量和James-Stein 型收縮估計(jì)量在評(píng)價(jià)跨區(qū)域治療效應(yīng)一致性上的應(yīng)用。也有學(xué)者推薦使用圖形法評(píng)價(jià)MRCT的目標(biāo)區(qū)域間治療效應(yīng)一致性，如漏斗圖和正態(tài)概率圖[29-30]。

Chen 等[29]對(duì)MRCT的治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，歸納為三類(lèi)方法：①全局方法：基于一個(gè)單一的全局統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)所有目標(biāo)區(qū)域的數(shù)據(jù)，如采用類(lèi)似于Meta 分析的異質(zhì)性評(píng)價(jià)方法。②多元定量方法：評(píng)價(jià)目標(biāo)區(qū)域之間的所有成對(duì)差異是否在預(yù)先指定范圍內(nèi)，如果多個(gè)區(qū)域之間治療效應(yīng)的所有成對(duì)比較在名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，則接受區(qū)域之間治療效應(yīng)無(wú)差異的無(wú)效假設(shè)。③多元定性方法：評(píng)價(jià)各個(gè)目標(biāo)區(qū)域的所有點(diǎn)估計(jì)值是否都優(yōu)于相應(yīng)的閾值，如日本方法1 和方法2，或者評(píng)價(jià)預(yù)先指定的目標(biāo)保留效應(yīng)是否被所有單個(gè)區(qū)域的置信區(qū)間所覆蓋。所歸納的三類(lèi)方法的共同點(diǎn)都是要求所有目標(biāo)區(qū)域均達(dá)到相同標(biāo)準(zhǔn)才能認(rèn)為具有一致性。

但在實(shí)踐中，目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管機(jī)構(gòu)更關(guān)心該區(qū)域的治療效應(yīng)是否與MRCT 整體具有一致性。Guo 等[31]根據(jù)國(guó)家之間某些特征如人類(lèi)發(fā)展指數(shù)的相似性來(lái)建立樹(shù)狀圖（即層次聚類(lèi)），用分支或分叉來(lái)表示國(guó)家之間治療效應(yīng)的關(guān)系；為了估計(jì)某個(gè)感興趣的國(guó)家的治療效應(yīng)，可以從在同一分支或分叉上的相鄰國(guó)家借用信息。Huang 等[32]提出用混合先驗(yàn)信息的經(jīng)驗(yàn)貝葉斯方法來(lái)綜合目標(biāo)區(qū)域和其他區(qū)域的數(shù)據(jù)，以評(píng)價(jià)目標(biāo)區(qū)域的治療效應(yīng)與整體的一致性。

除此之外，部分學(xué)者提出了檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整和區(qū)間估計(jì)的思路對(duì)目標(biāo)區(qū)域與整體的治療效應(yīng)一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。Tsong 等[33]建議基于MRCT 的檢驗(yàn)效能，根據(jù)目標(biāo)區(qū)域樣本量反過(guò)來(lái)調(diào)整該區(qū)域可接受的I 類(lèi)錯(cuò)誤率，來(lái)評(píng)估該區(qū)域的治療效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。Tanaka 等[34]對(duì)Gail-Simon 和Sasabuchi 單側(cè)多元似然比檢驗(yàn)進(jìn)行擴(kuò)展，評(píng)估這些方法用于定性評(píng)價(jià)治療效應(yīng)一致性的特性，并探討對(duì)于給定數(shù)量的目標(biāo)區(qū)域設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)和一致性界限的準(zhǔn)則。Chen 等[35]提出在目標(biāo)區(qū)域選擇不同（增大）的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′，采用與MRCT 相同的假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，并比較了該方法與日本方法1 之間的相互關(guān)系，認(rèn)為目標(biāo)區(qū)域樣本量在MRCT 中所占比例固定的情況下，該方法的α′與日本方法1 的π被滿(mǎn)足的概率相互匹配。Teng 等[36]進(jìn)一步提出了一個(gè)統(tǒng)一的一致性條件，該條件中同時(shí)包括兩個(gè)參數(shù)，即日本方法1 的π和目標(biāo)區(qū)域的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′。Chiang 等[37]使用區(qū)間估計(jì)法設(shè)計(jì)和評(píng)估MRCT，認(rèn)為該方法能夠正確地確定所需樣本量，并把Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率控制在名義水平。

4 討論

在實(shí)踐中，橋接研究和MRCT 經(jīng)常被混淆，尤其是兩者的目標(biāo)區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法。申辦者經(jīng)常把評(píng)價(jià)MRCT 區(qū)域間治療效應(yīng)一致性的日本方法1 和方法2 用于橋接研究的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)。產(chǎn)生這種混淆的主要原因是未分析橋接研究和MRCT 之間的聯(lián)系和區(qū)別。因此，本文系統(tǒng)梳理了橋接研究和MRCT 的異同點(diǎn)。相同點(diǎn)包括都是以減少重復(fù)研究為目的、都需要滿(mǎn)足各目標(biāo)區(qū)域的監(jiān)管要求、都需要評(píng)價(jià)區(qū)域間治療效應(yīng)一致性，而且兩者的定義存在相互交叉的情況。不同點(diǎn)包括實(shí)施的前提條件不同、實(shí)施的先后順序不同、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路不同、對(duì)主要研究終點(diǎn)的考慮不同、對(duì)樣本量的考慮不同，以及區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法不同。橋接研究和MRCT 的諸多不同點(diǎn)決定了兩者在方法學(xué)上的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)不能混用。

4.1 橋接研究應(yīng)該是獨(dú)立于國(guó)外臨床試驗(yàn)的完整研究

學(xué)者提出了不少針對(duì)橋接研究的目標(biāo)區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法，這些方法的共同點(diǎn)都是把新目標(biāo)區(qū)域的橋接研究視為國(guó)外臨床試驗(yàn)的附屬研究，僅納入較少樣本量，通過(guò)構(gòu)建或轉(zhuǎn)變某些統(tǒng)計(jì)量從而避開(kāi)對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率的評(píng)價(jià)，以達(dá)到獲得區(qū)域間治療效應(yīng)一致性的結(jié)論的目的[7-24]。小樣本量橋接研究中新目標(biāo)區(qū)域的治療效應(yīng)與大型國(guó)外臨床試驗(yàn)中整體治療效應(yīng)之間的一致性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)一直存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗鼈兊臉颖玖繕O不相稱(chēng)[38]。事實(shí)上，ICH E5/E5（R1）強(qiáng)調(diào)橋接研究的目的是減少重復(fù)研究，但這并不意味著橋接研究應(yīng)該是非獨(dú)立、小樣本量的。

廣義的橋接研究包括臨床藥理學(xué)終點(diǎn)的、臨床終點(diǎn)的和安全性的橋接研究等[1]。如果國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)要求，則可以不開(kāi)展橋接研究；如果新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)估國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后認(rèn)為存在區(qū)域間的種族差異，則應(yīng)開(kāi)展臨床藥理學(xué)終點(diǎn)的橋接研究；如果臨床藥理學(xué)終點(diǎn)的橋接研究提示區(qū)域間的治療效應(yīng)差異，則需開(kāi)展臨床終點(diǎn)的橋接研究即對(duì)照臨床試驗(yàn)[1]。因此，橋接研究是逐步遞進(jìn)的，如果前序橋接研究可以滿(mǎn)足新目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管要求，則無(wú)需開(kāi)展后序橋接研究；只有前序橋接研究提示存在區(qū)域間差異時(shí)，才需開(kāi)展后序橋接研究進(jìn)一步驗(yàn)證。這可能是ICH E5/E5（R1）強(qiáng)調(diào)的減少重復(fù)研究的初衷。

此 外，ICH E5/E5（R1）指出臨床終點(diǎn)的橋接研究即對(duì)照臨床試驗(yàn)可以重復(fù)國(guó)外臨床試驗(yàn)，可以縮短研究周期，可以采用替代終點(diǎn)[1]，但從這些要求中并不能引申出“臨床終點(diǎn)的橋接研究應(yīng)作為國(guó)外臨床試驗(yàn)的附屬部分而僅需納入較少樣本量”的結(jié)論。況且當(dāng)需要開(kāi)展臨床終點(diǎn)的橋接研究時(shí)，意味著前序橋接研究提示存在區(qū)域間的治療效應(yīng)差異，此時(shí)若采用非獨(dú)立、小樣本量的臨床試驗(yàn)獲得區(qū)域間治療效應(yīng)一致性的結(jié)論，則將面臨較大的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹的風(fēng)險(xiǎn)。因此，上述分析說(shuō)明，為了進(jìn)一步驗(yàn)證區(qū)域間是否存在治療效應(yīng)差異，臨床終點(diǎn)的橋接研究應(yīng)該獨(dú)立于國(guó)外臨床試驗(yàn)，其樣本量應(yīng)該有足夠的檢驗(yàn)效能，在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)可以適當(dāng)調(diào)整某些設(shè)計(jì)要素，這可能更符合ICH E5/E5（R1）的要求。如果獨(dú)立的橋接研究與國(guó)外臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)結(jié)論一致，則可認(rèn)為具有一致性。

4.2 可通過(guò)調(diào)整目標(biāo)區(qū)域的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)評(píng)價(jià)其與MRCT 整體的一致性

對(duì)MRCT 區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)生較為深遠(yuǎn)影響的是日本方法1 和方法2，因?yàn)檫@是全球首個(gè)由監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的評(píng)價(jià)方法[25]。從2007 年至2017年，即從日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)推薦的治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法實(shí)施至ICH E17 實(shí)施前，日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過(guò)MRCT 共批準(zhǔn)了130 個(gè)藥品，涉及167 個(gè)研究（138 個(gè)全球MRCT，29 個(gè)亞洲MRCT）[39]。雖然日本方法影響深遠(yuǎn)，但存在諸多局限性。①未考慮區(qū)域特征，如人口數(shù)量、患病率。②主觀性較強(qiáng)，如方法1 中效應(yīng)保留比例（參數(shù)π）的設(shè)定。③無(wú)明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)理論支持，如采用點(diǎn)估計(jì)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，忽略了對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹的考慮。④僅適用于定量終點(diǎn)的優(yōu)效檢驗(yàn)，能否適用于定性終點(diǎn)或非劣效檢驗(yàn)（非劣效界值也具有一定程度的主觀性）等尚無(wú)定論。ICH E17 在MRCT區(qū)域樣本量分配方法和各目標(biāo)區(qū)域治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法等方面并未推薦日本方法，雖然提及了效應(yīng)保留的方法（日本方法1），但也指出，在試驗(yàn)中多個(gè)目標(biāo)區(qū)域均要求保留一定比例整體治療效應(yīng)時(shí)，效應(yīng)保留的分配不切實(shí)際[3]。

在MRCT 框架下，如果目標(biāo)區(qū)域基于較少樣本量所測(cè)量的治療效應(yīng)在檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05 時(shí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但卻得出其與MRCT 整體治 療效應(yīng)（α=0.05時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異）具有一致性的結(jié)論，則將面臨較大的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)在作出一致性結(jié)論時(shí)需關(guān)注Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹程度以及可接受程度。雖然有學(xué)者對(duì)MRCT 區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行了諸多探討，但大多數(shù)方法是通過(guò)構(gòu)建或轉(zhuǎn)變某些統(tǒng)計(jì)量從而避開(kāi)對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率的評(píng)價(jià)，并著重探討在不同參數(shù)設(shè)置情況下達(dá)到一致性的成功概率或保證概 率[26-32]。ICH E17僅推薦了一些描述性方法用于治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)[3]，這些方法同樣具有較強(qiáng)的主觀性且避開(kāi)了對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹的考慮。因此，以上方法均未能找準(zhǔn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)MRCT 區(qū)域間治療效應(yīng)一致性的關(guān)注點(diǎn)。

此外，ICH E17 并未將區(qū)域樣本量分配方法和區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法放在一起考慮[3]。但是，從統(tǒng)計(jì)學(xué)理論的角度，臨床試驗(yàn)的樣本量估算應(yīng)該與用于統(tǒng)計(jì)推斷的假設(shè)檢驗(yàn)保持一致，這同樣適用于MRCT 各目標(biāo)區(qū)域。因此，目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法來(lái)考慮該區(qū)域樣本量在總樣本量中所占比例的合理性。

基于以上分析，借鑒前述的檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整和區(qū)間估計(jì)的思路[33-37]，把MRCT 中目標(biāo)區(qū)域的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)、樣本量、區(qū)間估計(jì)與治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)結(jié)合起來(lái)考慮，可以較好地抓住監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注點(diǎn)。即，目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)可考慮其所能接受的Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹程度（可接受的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′），采用與MRCT 一致的樣本量估算參數(shù)（預(yù)估療效、檢驗(yàn)效能）估算該區(qū)域樣本量，并基于α′建立該區(qū)域的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)，優(yōu)效界值、非劣效界值或等效界值與MRCT 保持一致，如果目標(biāo)區(qū)域的100（1-α′）%置信區(qū)間與MRCT 的100（1-α）%置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)結(jié)論一致，則可認(rèn)為具有一致性。

該方法與ICH E17 并不矛盾，只是將目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)ICH E17 區(qū)域樣本量分配方法所能接受的樣本量，在除α之外的其他估算參數(shù)與MRCT 總樣本量估算參數(shù)保持一致的情況下，轉(zhuǎn)化為對(duì)該區(qū)域Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹的可接受程度，即調(diào)整名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′。該方法的主要優(yōu)點(diǎn)是在認(rèn)可MRCT 研究設(shè)計(jì)的前提下，目標(biāo)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)在與申辦者討論樣本量分配時(shí)只需考慮對(duì)Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹的可接受程度，有明確的治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而且在作出一致性結(jié)論時(shí)可以清楚地量化Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤率膨脹程度。

綜上所述，本文基于ICH 指導(dǎo)原則比較了橋接研究和MRCT的定義和異同點(diǎn)，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)比較了兩者常用的目標(biāo)區(qū)域間治療效應(yīng)一致性評(píng)價(jià)方法，分析了兩者在認(rèn)識(shí)上可能存在的一些誤區(qū)，并從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度提出了在方法學(xué)上的不同考慮。其目的是，鼓勵(lì)申辦者將中國(guó)納入到全球研發(fā)體系中，根據(jù)對(duì)橋接研究和MRCT 的不同考慮評(píng)估研發(fā)成本，以制定更加科學(xué)合理的全球研發(fā)策略。但囿于經(jīng)驗(yàn)，本文所述觀點(diǎn)可能存在偏頗之處，有待與學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)專(zhuān)家進(jìn)一步交流和探討。