梁永鑫?湯文彬?陳賓?劉昌玲?張志

【摘要】低T3綜合征（LT3S）是指與危重癥相關(guān)的甲狀腺激素代謝異常，LT3S無明顯的甲狀腺功能減退癥狀，與重度燒傷等多種危重癥關(guān)系密切。在危重癥的發(fā)生發(fā)展中，許多因素通過影響甲狀腺激素分泌、轉(zhuǎn)運及代謝誘發(fā)LT3S。LT3S是危重癥發(fā)展及并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，是評估病情嚴重程度及預(yù)后的良好指標。該文對LT3S發(fā)病機制、與危重癥的關(guān)系及治療進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】低T3綜合征；危重癥；膿毒癥；重度燒傷

Research progress in the correlation between low T3 syndrome and critical illness Liang Yongxin， Tang Wenbin， Chen Bin， Liu Changling， Zhang Zhi. Department of Burn and Plastic Surgery， Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Jinan University， Guangzhou 510220， China

Corresponding author， Zhang Zhi， E-mail： zhangzhicc48@163.com

【Abstract】Low triiodothyronine syndrome （LT3S） refers to the abnormal metabolism of thyroid hormones associated with critical illness， but without obvious symptoms of hypothyroidism. LT3S is closely associated with many critical diseases， such as severe burns， etc. During the occurrence and development of critical illness， many factors can induce LT3S by affecting the secretion， transfer and metabolism of thyroid hormones. LT3S is a risk factor for the development of critical illness and the occurrence of complications. It is a good indicator for evaluating the severity and prognosis of critical diseases. In this article， the pathogenesis， relationship with critical illness and treatment progress of LT3S were reviewed.

【Key words】Low triiodothyronine syndrome； Critical illness； Sepsis； Severe burn

危重癥患者存在原發(fā)臟器的損傷和功能障礙，也會出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝功能的改變。已有多項研究表明危重癥和甲狀腺激素（TH）代謝異常相關(guān)，其中最突出的表現(xiàn)是血清T3降低而TSH正常。這種與危重癥相關(guān)的TH代謝異常被稱為低T3綜合征（LT3S）。LT3S無明顯甲狀腺功能減退癥狀，在危重癥的發(fā)生發(fā)展中，許多因素通過影響甲狀腺激素分泌、轉(zhuǎn)運及代謝誘發(fā)LT3S。根據(jù)目前的研究，LT3S不僅是危重癥發(fā)展及并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，還有助于評估病情嚴重程度及預(yù)后。然而，對于LT3S是機體的生理性適應(yīng)還是病理性反應(yīng)、是否需要治療，仍存在爭議。本文對LT3S的發(fā)病機制、與各種危重癥的關(guān)系及其治療進展進行綜述。

一、病因及發(fā)病機制

1. 碘甲腺原氨酸脫碘酶（DIO）表達改變

DIO是一組可以激活或滅活TH的氧化還原酶，其活性的平衡是細胞中TH可用性的重要決定因素。DIO有I型（DIO1）、Ⅱ型（DIO2）以及Ⅲ型（DIO3）。DIO1和DIO2催化T4的外環(huán)脫碘從而轉(zhuǎn)化為活性激素T3。相反，DIO3催化T4的內(nèi)環(huán)脫碘，形成非活性產(chǎn)物反T3（rT3）［2］。研究顯示心肌梗死時超氧自由基的增加、腫瘤細胞中原癌基因β-連環(huán)蛋白被激活、長期營養(yǎng)不良導(dǎo)致瘦素含量降低等因素均可抑制DIO1、DIO2的活性，促進DIO3的表達［3-6］。在此情況下，T4往往轉(zhuǎn)化為無活性的rT3，故T3分泌減少，從而降低耗能以適應(yīng)機體需求。因此，DIO表達改變是LT3S發(fā)病的關(guān)鍵因素。

2. 下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）功能變化

在創(chuàng)傷、嚴重感染等危急狀態(tài)時，機體應(yīng)激產(chǎn)生大量兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素等物質(zhì)，抑制垂體對促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的反應(yīng)，同時還抑制TSH釋放以及T4向T3的轉(zhuǎn)化，從而引發(fā)LT3S［1］。在這種情況下，下丘腦及垂體反應(yīng)的缺失表明HPT軸的負反饋調(diào)節(jié)發(fā)生改變。研究表明感染新型冠狀病毒后多種細胞因子被激活，產(chǎn)生“細胞因子風暴”引起HPT軸功能改變，危重患者的TSH、FT3和FT4水平顯著降低，引發(fā)LT3S［7］。此外，危重癥患者常因器官功能損害等因素導(dǎo)致營養(yǎng)不良，瘦素信號降低抑制HPT軸的代謝，使TH生成減少［8］。

3. TH結(jié)合蛋白減少

TH從甲狀腺濾泡細胞釋放入血后絕大部分與血漿中各種結(jié)合蛋白相結(jié)合。其中，甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）對TH的親和力最強，是TH在血漿中最重要的結(jié)合蛋白。除了起運輸作用外，TBG還相當于TH的儲存庫，可以使血液中TH免于被腎臟快速清除［9］。危重癥患者肝臟生成TBG等結(jié)合蛋白出現(xiàn)障礙，而且疾病消耗機體大量能量，故血漿蛋白明顯降低，影響TH和TBG結(jié)合。TBG水平下降使TH運輸受限以及清除加快導(dǎo)致T3、T4水平下降［10］。

4. 甲狀腺激素轉(zhuǎn)運體改變

甲狀腺激素跨膜轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)發(fā)揮作用需要借助特定的轉(zhuǎn)運蛋白，其中單羧酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白（MCT）已被廣泛研究［1］。MCT8、MCT10轉(zhuǎn)運T4和T3，許多急性疾病及手術(shù)產(chǎn)生的急性應(yīng)激反應(yīng)可以下調(diào)MCT8和MCT10 mRNA表達，T4向外周組織的轉(zhuǎn)運受阻，所以外周組織中T3生成底物的可用性隨之降低。如敗血癥小鼠肝臟、甲狀腺及膈肌中MCT8與MCT10表達減少，提示TH跨膜轉(zhuǎn)運及外周作用減弱，導(dǎo)致血清T3水平下降［11-12］。

5. TH受體（TR）改變

TH的作用得以發(fā)揮在很大程度上依賴于與TR的結(jié)合［13］。研究顯示，在急性心肌損傷和心力衰竭的過程中，隨著左心室功能障礙的進展，TRα1下降；急性炎癥導(dǎo)致小鼠膈肌TRα1和TRβ1 mRNA表達下調(diào)［1， 14］。由于在危重疾病期間TR表達下調(diào)，TH與之結(jié)合減少，所以T3于機體發(fā)揮效能亦隨之減弱。

6. 其他因素

全身缺血缺氧可引起LT3S，如大面積燒傷或其他引起體液大量丟失的危重癥，機體缺血、缺氧，血液供應(yīng)重新分布從而直接影響甲狀腺正常的生理功能，抑制了TH的合成與釋放，故T3、T4合成分泌減少［15］。藥物也會影響T3的生成和釋放，最近的研究顯示多巴胺能系統(tǒng)與HPT軸相互關(guān)聯(lián)，多巴胺通過激活下丘腦DIO2受體上調(diào)TRH，同時抑制TSH和TH［16］。此外，胺碘酮的使用也與TH降低存在顯著關(guān)聯(lián)［17］。

所以，危重癥時LT3S的發(fā)病由外源性及內(nèi)源性因素共同促成。T3的可用性降低、TH的外周攝取被限制，降低了能量需求和蛋白質(zhì)代謝速率，這種變化有助于減少機體能量的消耗。

二、LT3S與各種危重癥的關(guān)系

1.膿毒癥

膿毒癥期間，細胞因子大量生成減少了T3的合成，影響機體免疫應(yīng)答功能［13］。Vidart等［18］對25項關(guān)于ICU的研究進行分析后發(fā)現(xiàn)，成年膿毒癥患者的T3普遍降低而且與不良預(yù)后相關(guān)，其中有19項研究顯示死亡患者的T3和FT3水平低于存活者；12項研究表明LT3S與危重癥患者死亡風險增加獨立相關(guān)。該團隊的另一項研究報道了ICU中膿毒癥患者的LT3S發(fā)病率高達86.5%，該類患者于28 d內(nèi)進展為慢性危重?。–CI），且死亡風險明顯增高；T3<60 ng/dL對預(yù)測病死率和向CCI演變的敏感度和特異度最好，甚至優(yōu)于序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）和Charlson合并癥指數(shù)等常用的預(yù)后評分系統(tǒng)［19］。Sun等［20］利用受試者操作特征（ROC）曲線分析膿毒性休克患者的病死率，同樣得出血清T3的預(yù)測能力優(yōu)于APACHEⅡ、SOFA等指標的結(jié)論，T3<0.48 nmol/L時病死率增高，而且T3作為單一預(yù)測指標時具有較高的特異度（82.6%）。這些研究表明血清T3降低不利于膿毒癥患者的生存，其在判斷患者預(yù)后方面有較好的效能。

2.急性心力衰竭（AHF）

甲狀腺激素在心臟功能中起重要作用。據(jù)報道，約30%～40%的AHF患者存在LT3S［21］。通過分析LT3S的危險因素發(fā)現(xiàn)合并LT3S的AHF患者與高齡和營養(yǎng)不良顯著相關(guān)［22］。另一項研究也證實了營養(yǎng)指標白蛋白降低與心力衰竭（HF）指標B型鈉尿肽升高是ICU患者并發(fā)LT3S的獨立危險因素［23］。血清T3水平降低可能對HF患者有不良影響，Rothberger等［24］的研究顯示AHF合并LT3S的患者住院時間、ICU入住率及機械通氣需求率均顯著增加。Asai等［22］利用多因素Cox回歸分析證實LT3S是AHF患者病死及HF復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。

3.呼吸衰竭

甲狀腺激素水平降低可影響通氣功能和呼吸中樞對缺氧、高碳酸血癥的反應(yīng)，導(dǎo)致睡眠呼吸暫停甚至呼吸驟停。Rothberger等［25］對162例在ICU接受機械通氣的患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，低T3組患者脫離呼吸機時間較正常T3組明顯縮短（請核對是長還是短），而且病死率顯著升高。出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能減退時患者的呼吸肌無力，進而出現(xiàn)自主排痰困難導(dǎo)致痰液蓄積并發(fā)肺炎、難以脫離呼吸機，所以甲狀腺功能減退可能是機械通氣時間延長的危險因素。此結(jié)論在Shen等［26］的研究中得以驗證，其發(fā)現(xiàn)接受心臟手術(shù)的重癥患者術(shù)前低T3與機械通氣時間延長顯著相關(guān)，而且在手術(shù)后T3水平進一步下降，T3可作為心臟手術(shù)患者機械通氣時間延長的有效預(yù)測因子。

4.肝、腎衰竭

LT3S與慢性肝、腎衰竭患者的預(yù)后不良和高病死率相關(guān)。Pan等［27］的研究表明慢性腎臟疾病5期患者LT3S的發(fā)病率高達69.1%，并且T3和FT3與腎小球濾過率的下降水平一致，呈正相關(guān)?？梢哉J為T3與腎功能損害程度存在相關(guān)性。Feng等［28］發(fā)現(xiàn)因肝衰竭死亡的患者FT3水平明顯低于存活患者，將FT3聯(lián)合終末期肝病模型（MELD）建立FT3-MELD評分模型作為預(yù)測肝衰竭患者病死率的評估指標，其準確性優(yōu)于單獨評估MELD、Child-Turcotte-Pugh肝功能分級和慢性肝衰竭-SOFA，所以FT3可能是預(yù)測終末期肝病病死率的有效指標。

5.重度燒傷

已有研究顯示甲狀腺激素代謝異常和重度燒傷相關(guān)，其中最突出的表現(xiàn)是血清T3降低，且在燒傷后一段時間內(nèi)處于較低水平［29］。Ziegler等［30］發(fā)現(xiàn)燒傷患者的應(yīng)激激素——去甲腎上腺素和T3之間呈負相關(guān)，由該結(jié)論得出燒傷后交感神經(jīng)異常興奮導(dǎo)致激素分泌增加可能參與了LT3S的發(fā)病。

眾所周知，燒傷后心血管系統(tǒng)是受影響最嚴重的系統(tǒng)，而且燒傷誘導(dǎo)的HF是患者死亡的關(guān)鍵因素。持續(xù)低T3水平使心肌肌漿網(wǎng)鈣離子-ATP酶2和肌球蛋白重鏈的水平顯著降低，導(dǎo)致心臟收縮力和舒張力受損，促使HF發(fā)生［31］。由以上研究結(jié)果得知，LT3S可能是燒傷后心功能不全的發(fā)生機制或惡化因素之一，如果這一概念得到證實，F(xiàn)T3可能成為燒傷患者HF的新治療靶點。嚴重燒傷除影響心肌功能外，還易引發(fā)膿毒癥，使心肌收縮功能障礙加重，這成為燒傷患者并發(fā)HF的重要因素［32］。而HF和膿毒癥也可引發(fā)LT3S，由此說明嚴重燒傷患者并發(fā)LT3S的發(fā)生率可能更高且發(fā)病機制更復(fù)雜［12， 18， 33］。另外，研究顯示LT3S在評估燒傷患者的嚴重程度方面具有臨床價值，F(xiàn)T3水平隨燒傷面積增大而降低，rT3水平隨燒傷面積增大而升高，而且非幸存者顯示出更低的FT3水平［34］。Gangemi等［35］則在評估患者預(yù)后方面證實了燒傷患者血清低FT3水平與病死率的升高顯著相關(guān)。

綜上所述，動態(tài)監(jiān)測甲狀腺激素水平對危重癥患者病情判斷及預(yù)后評估有重要意義。甲狀腺激素譜易于測量，或可作為監(jiān)測危重癥患者病情的良好指標。

三、治 療

關(guān)于危重癥患者LT3S的治療，目前認為最重要的是針對原發(fā)疾病的治療。使危重癥患者TH水平正?；母深A(yù)措施是否有益，到目前為止仍存在爭議。

部分學者發(fā)表了危重癥患者治療LT3S后獲益的觀點。Zeng等［36］在T3預(yù)處理的心肌梗死小鼠身上發(fā)現(xiàn)，注射T3［1.4 μg/100 （g·d）］后小鼠心肌梗死面積明顯縮小，心肌細胞凋亡和纖維化明顯抑制，左心室功能明顯改善，存活率顯著提高。Chen等［37］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)危重癥患者被診斷為LT3S后若立即接受左旋甲狀腺激素鈉（100 μg/d）替代治療，其中位生存期明顯延長。然而，部分學者認為LT3S是機體遭受危重癥打擊后的自我反饋保護性反應(yīng)，若給予外源性甲狀腺激素治療，人為提高了機體代謝率，則有可能打破這種適應(yīng)性變化，反而對機體不利。Kovacevic等［38］予伴LT3S的膿毒癥患者口服補充T3（60 μg/d），患者的28 d病死率高達75%。Sciacchitano等［39］分析了4項關(guān)于TH治療后獲益的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)其缺乏令人信服的結(jié)果，并主張無甲狀腺功能減退癥狀的情況下，不推薦使用TH治療。

疾病種類、評估措施及治療方法的差異性導(dǎo)致不同研究難以得出一致結(jié)論。因此，需要更多的數(shù)據(jù)和研究來評估TH治療對患者的作用。值得注意的是，使血清中TH水平正?；⒉灰欢ù鞹H在器官組織中的水平也正常［10］。若證實患者存在LT3S需要治療，那么需要關(guān)注的問題有以下：治療目標是TH水平應(yīng)在血清中達到正?；€是在器官組織中達到正?；?，抑或兩者中的TH水平均需要被糾正？TH使用的種類、需要治療的患者類型以及治療的時機是什么？這些問題均需要通過大規(guī)模、多中心和高質(zhì)量的臨床研究來驗證。

四、小結(jié)與展望

危重癥患者常伴發(fā)LT3S，其發(fā)病與機體遭受疾病打擊時體內(nèi)DIO、HPT軸等發(fā)生變化相關(guān)，但這些變化的根本原因尚未明確，這在一定程度上增加了治療的難度。LT3S的TH替代治療在一些研究中顯示出了改善病情的益處，但目前尚無基于證據(jù)的共識或指南主張在危重患者中使用TH治療LT3S，故在此方面仍需要更加充分的研究來論證治療的可行性和必要性。LT3S已被發(fā)現(xiàn)與重度燒傷、急性心血管疾病等多種危重癥患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)，T3降低越顯著則提示患者預(yù)后越不理想。所以，臨床醫(yī)師應(yīng)重視危重癥患者TH水平的變化，將其作為評估病情嚴重程度、預(yù)后及并發(fā)癥的預(yù)測指標將有助于疾病治療及改善預(yù)后。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-08-14）

（本文編輯：洪悅民）