吳延華，郭江濤，趙廣珍，楊志強(qiáng)，李艷，宋青揚(yáng)

1.北京市隆福醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 100010

2.北京市隆福醫(yī)院 急診科，北京 100010

3.北京市隆福醫(yī)院 老年科，北京 100010

急性腦梗死作為最主要的卒中亞型，以高復(fù)發(fā)、高致死致殘性為特征，其發(fā)病率、患病率已分別達(dá)145/10萬(wàn)和1256/10萬(wàn)，占所有卒中類型的70%左右[1]。該腦血管病是由腦血供突然中斷引起，并由此產(chǎn)生半身不遂、眩暈、說(shuō)話不清、昏厥等癥狀，因腦組織缺血缺氧性壞死最終導(dǎo)致認(rèn)知、語(yǔ)言、吞咽等一系列神經(jīng)功能障礙，是危害患者生命質(zhì)量的重大疾病。恢復(fù)灌注是目前急性腦梗死治療的關(guān)鍵策略，而開(kāi)通側(cè)支循環(huán)是實(shí)現(xiàn)血流再灌注的主要方式之一，可有效避免靜脈溶栓和血管內(nèi)治療條件的局限性，臨床中以此為核心的抗血小板、調(diào)脂、腦保護(hù)、活血化瘀類中成藥等各種治療措施，旨在盡可能挽救梗死灶周圍尚未死亡的神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[2]。丁苯酞注射液有促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放、抑制神經(jīng)功能損傷等作用，是治療急性腦梗死的抗腦缺血新藥[3]。腦安滴丸是中藥制劑，能益氣活血、通絡(luò)化瘀，對(duì)氣虛血瘀引起的急性腦梗死有良效[4]。故而本研究針對(duì)急性腦梗死采用腦安滴丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療，探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—12月北京市隆福醫(yī)院收治的146例急性腦梗死患者，其中男84例，女62例；年齡41～74歲，平均（61.35±9.84）歲；病情程度：中度79例，中-重度67例；發(fā)病時(shí)間6～43 h，平均（23.10±6.69）h。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）無(wú)腦外傷及腦出血病史；（3）40歲≤年齡≤75歲；（4）發(fā)病前無(wú)上下肢功能障礙；（5）發(fā)病時(shí)間6～48 h；（6）既往無(wú)精神異常及認(rèn)知障礙；（7）無(wú)丁苯酞使用禁忌證；（8）患者及家屬自愿簽訂知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類型卒中或病因引起的相關(guān)癥狀；（2）合并肝腎心肺等臟器功能不全；（3）存在血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；（4）腦梗死恢復(fù)期；（5）對(duì)腦安滴丸中任何成分過(guò)敏；（6）存在昏迷或大面積腦梗死等危重情況；（7）5分＜美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分＜20分。

1.2 藥物

腦安滴丸由遼源譽(yù)隆亞?wèn)|藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/粒，產(chǎn)品批號(hào) 221109；丁苯酞氯化鈉注射液由石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g，產(chǎn)品批號(hào)202111253。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各73例。其中對(duì)照組男44例，女29例；年齡41～73歲，平均（60.97±9.56）歲；病情程度：中度38例，中-重度35例；發(fā)病時(shí)間7～43 h，平均（23.37±6.17）h。治療組男40例，女33例；年齡43～74歲，平均（62.11±9.35）歲；病情程度：中度41例，中-重度32例；發(fā)病時(shí)間6～41 h，平均（22.88±6.32）h。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均接受相同的血糖和血壓控制、持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、必要時(shí)吸氧等一般處理及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板、強(qiáng)化降脂等對(duì)癥治療。對(duì)照組靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，100 mL/次，2次/d，滴注時(shí)間≥50 min/次。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服腦安滴丸，20粒/次，2次/d。兩組療程14 d。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

基本痊愈：治療后，NIHSS評(píng)分減少（簡(jiǎn)記為“NSD”）≥90%，有獨(dú)立生活與工作的能力；顯著進(jìn)步：治療后46%≤NSD≤89%，生活自理或部分自理；進(jìn)步：治療后18%≤NSD≤45%；無(wú)變化：治療后NIHSS評(píng)分變化＜18%；惡化：NIHSS評(píng)分增加超出“無(wú)變化”范圍。

總有效率＝（基本痊愈例數(shù)＋顯著進(jìn)步例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 相關(guān)評(píng)分 簡(jiǎn)式Fugl-Meyer評(píng)定量表（FMA）評(píng)分包含上、下肢的協(xié)調(diào)性和速度、反射活動(dòng)、分離運(yùn)動(dòng)等肢體運(yùn)動(dòng)功能狀況共50項(xiàng)評(píng)估內(nèi)容，每項(xiàng)均計(jì)0～2分，量表評(píng)分（0～100分）越高則運(yùn)動(dòng)功能越佳[7]。NIHSS依據(jù)構(gòu)音障礙、感覺(jué)、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、視野等15項(xiàng)內(nèi)容對(duì)神經(jīng)功能狀況作出評(píng)價(jià)，評(píng)分（0～42分）增高提示神經(jīng)損傷加重[8]。

1.5.2 血栓指標(biāo)和血小板聚集率（PAgT）治療前后使用Immulite 1000型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)SIEMENS公司）,以化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購(gòu)自湖南艾科柏生物）測(cè)定患者血漿纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物（TAT）水平。PAgT：運(yùn)用山東泰利信醫(yī)療產(chǎn)的AG800型血小板聚集儀，以花生四烯酸為誘導(dǎo)劑，檢測(cè)患者PAgT。

1.5.3 血清細(xì)胞因子 治療前后采集患者6 mL靜脈血，制備血清；使用日本Hitachi公司產(chǎn)的7600型生化分析儀，以免疫比濁法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，選用日本Shimadzu公司產(chǎn)的UV-2600型紫外分光光度計(jì)，分別以硝酸還原酶法、黃嘌呤氧化酶法、NADH速率法測(cè)定血清一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷氨酸（Glu）水平，操作均按說(shuō)明書(shū)。其中CRP、Glu的試劑盒均購(gòu)自上海語(yǔ)純生物，NO、SOD的試劑盒均購(gòu)自北京聯(lián)眾泰克科技。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是95.89%，顯著高于對(duì)照組的86.30%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組FMA、NIHSS評(píng)分比較

治療后，兩組FMA評(píng)分均較治療前顯著升高，而NIHSS評(píng)分顯著降低（P＜0.05）；治療組FMA、NIHSS評(píng)分改善更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組FMA、NIHSS評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on FMA and NIHSS scores between two groups ()

表2 兩組FMA、NIHSS評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on FMA and NIHSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血栓及血小板參數(shù)比較

治療后，兩組血漿PAP、TAT水平和PAgT均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且以治療組下降更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血栓及血小板參數(shù)比較（ ）Table 3 Comparison on thrombosis and platelet parameters between two groups ()

表3 兩組血栓及血小板參數(shù)比較（ ）Table 3 Comparison on thrombosis and platelet parameters between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清CRP、NO、SOD、Glu水平比較

治療后，兩組血清CRP、Glu水平均顯著下降，而血清NO、SOD水平均顯著上升（P＜0.05）；且治療組血清CRP、NO、SOD、Glu水平改善更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血清CRP、NO、SOD、Glu水平比較（ ）Table 4 Comparison of serum CRP,NO,SOD,Glu levels between two groups ()

表4 兩組血清CRP、NO、SOD、Glu水平比較（ ）Table 4 Comparison of serum CRP,NO,SOD,Glu levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，腹部不適、注射部位發(fā)紅各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是5.48%；治療組發(fā)生胃脹、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高各2例，惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.85%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

我國(guó)已進(jìn)入快速老齡化社會(huì)，急性腦梗死的發(fā)病正逐年增加，≥65歲者發(fā)病率整體年增加約6.2%，患者發(fā)病后1年致死/致殘率33.4%～33.8%，是成人死亡率和壽命損失年數(shù)第一的疾病[9]。缺血半暗帶是急性腦梗死患者預(yù)后的關(guān)鍵，該區(qū)域是梗死灶周圍的血流低灌注區(qū)，由于神經(jīng)細(xì)胞尚未死亡可經(jīng)及時(shí)恢復(fù)血液循環(huán)而避免進(jìn)展為梗死灶。由于受時(shí)間窗和禁忌證的影響，很多患者無(wú)法通過(guò)大血管再通實(shí)現(xiàn)血流再灌注，而腦側(cè)支循環(huán)作為腦循環(huán)代償機(jī)制之一，與缺血半暗帶密切相關(guān)，是延長(zhǎng)治療時(shí)間窗及決定梗死面積的主要因素[10]。丁苯酞氯化鈉注射液是治療腦缺血的國(guó)內(nèi)化學(xué)Ⅰ類新藥，可通過(guò)抗血小板聚集、解耦侵襲白細(xì)胞與神經(jīng)血管單位間的相互作用、抑制促炎因子表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)鈣超載、促進(jìn)血管新生、減輕氧化應(yīng)激等途徑，發(fā)揮促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、保護(hù)血腦屏障、改善局部微循環(huán)、挽救缺血半暗帶、減少缺血再灌注損傷等藥理作用，從而取得“復(fù)流”和“神經(jīng)保護(hù)”的雙重效果，利于急性腦梗死患者梗死面積縮小及腦保護(hù)[11]。1項(xiàng)Meta分析顯示，丁苯酞可改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能損害有減輕效果[12]。

“中風(fēng)”為急性腦梗死中醫(yī)病名，其由多因素共同作用引起，其中“虛”和“瘀”是發(fā)病的關(guān)鍵，老年階段因體弱正衰，或久病傷正，正氣虛損，而氣為血之帥，氣虛則血行無(wú)力，瘀阻腦絡(luò)，發(fā)為此病。故在氣虛血瘀的重要病機(jī)核心指導(dǎo)下，多采取“益氣活血、化瘀通絡(luò)”之法治療。腦安滴丸是中藥活血?jiǎng)?，主要是由川芎、紅花、人參、當(dāng)歸、冰片5味中藥經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成的滴丸劑，有活血運(yùn)氣、行瘀通經(jīng)、補(bǔ)氣益智、開(kāi)竅醒神等功效，主治氣血不暢而致的急性腦血管疾病，使氣虛能補(bǔ)、血瘀能化、濁降清升而風(fēng)自平，高度契合急性腦梗死氣虛血瘀證之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。此外，本品為滴丸劑型，具有易吸收、起效快、緩釋特性延長(zhǎng)藥效、生物利用度高、胃腸道刺激小等優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦安滴丸可通過(guò)延長(zhǎng)凝血時(shí)間和血漿復(fù)鈣時(shí)間、抑制血小板聚集、對(duì)抗腎上腺素引起的靜脈和微動(dòng)脈收縮、降低腦血管阻力等途徑，降低血液黏度、抑制腦血栓形成[13]。劉麗等[14]研究顯示，腦安滴丸具有增加腦血流量、保護(hù)腦組織、對(duì)抗腦缺血損害等功效，能明顯改善氣虛血瘀型腦梗死患者神經(jīng)功能障礙，提高臨床療效。本研究在急性腦梗死治療中聯(lián)合使用腦安滴丸與丁苯酞氯化鈉注射液，其臨床總有效率（95.89%）獲得明顯提高；且治療組FMA、NIHSS評(píng)分改善較對(duì)照組更優(yōu)；而兩組患者均未有嚴(yán)重不良反應(yīng)；表明腦安滴丸聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死具有良好的有效性與安全性，利于減輕患者神經(jīng)功能缺損及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。

凝血異常、血小板過(guò)度激活等血液成分的改變可導(dǎo)致腦血栓形成，致使管腔狹窄甚至閉塞，是急性腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制。PAP、TAT是血栓標(biāo)志物組合，前者系由α2-抗纖溶酶（即最重要的纖溶酶抑制物）與纖溶酶反應(yīng)形成的物質(zhì)，能評(píng)估極易失活的纖溶酶生成情況；后者是凝血激活的特異性指標(biāo)，可反映人體內(nèi)潛在的抗凝作用；二者水平升高共同體現(xiàn)急性腦梗死患者機(jī)體纖溶和凝血系統(tǒng)亢進(jìn)狀態(tài)，與血栓形成密切相關(guān)[15]。血小板活化是腦血栓形成的關(guān)鍵因素，急性腦梗死患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，血小板受刺激活化、黏附，PAgT隨之增加，過(guò)度激活的血小板通過(guò)釋放凝血酶活性因子及炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步導(dǎo)致持續(xù)的病理性血栓形成[16]。此外，腦缺血可引起多種炎癥細(xì)胞的激活及促炎因子釋放，誘導(dǎo)腦血管炎癥及神經(jīng)元死亡，CRP由肝細(xì)胞合成，因在炎癥及感染過(guò)程中其血中濃度快速升高被歸為急性時(shí)相蛋白，與急性腦梗死患者預(yù)后有關(guān)[17]。NO是與血管內(nèi)皮功能緊密關(guān)聯(lián)的效應(yīng)分子，能抑制血管平滑肌收縮及血小板黏附、聚集，起到舒張腦血管、抑制血栓形成、促進(jìn)腦血流量恢復(fù)等作用[18]。SOD作為清除自由基等活性物質(zhì)的蛋白質(zhì)，在急性腦梗死患者機(jī)體氧化-抗氧化平衡被破壞后，SOD快速消耗，從而拮抗氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元損傷，其水平可判斷腦組織氧化應(yīng)激損傷情況[19]。Glu是腦組織中含量最高的興奮性氨基酸遞質(zhì)，腦缺氧時(shí)其大量釋放至突觸間隙且重?cái)z取受抑制，導(dǎo)致胞外Glu水平升高，并通過(guò)激活蛋白溶解酶、磷脂酶等啟動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的病理反應(yīng)及引起神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞去極化的途徑，加重急性腦梗死患者神經(jīng)功能損害[20]。本研究中治療后治療組PAP、TAT、PAgT及血清CRP、NO、SOD、Glu水平的改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組；提示腦安滴丸與丁苯酞氯化鈉注射液的聯(lián)合治療方案在抑制急性腦梗死患者體內(nèi)血栓形成和減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損害、氧化應(yīng)激程度及神經(jīng)功能損傷等方面更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，腦安滴丸聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死可獲得良好的療效，能安全有效地抗血栓形成，緩解炎癥及氧化應(yīng)激損害，促進(jìn)神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)功能改善，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突