蘆佳勁,齊保玉,金子開,孫傳睿,董永麗,魏 戌△

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis, POP)是一種常見的慢性全身性骨骼疾病,主要表現(xiàn)為骨量的流失、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、導(dǎo)致骨脆性增加[1]。全球近2億人罹患POP,多見于絕經(jīng)后女性和老年男性[2-3],POP嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,帶來沉重的社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。骨質(zhì)疏松性骨折亦稱脆性骨折,指受輕微創(chuàng)傷后發(fā)生的骨折,是骨質(zhì)疏松癥的嚴(yán)重后果。研究發(fā)現(xiàn)骨量與骨折呈負(fù)相關(guān),骨密度(bone mineral density,BMD)每下降一個標(biāo)準(zhǔn)差,骨折的風(fēng)險增加1.8倍,POP相關(guān)50歲以上女性骨折發(fā)生率為53.2%,50歲以上男性人群骨折發(fā)生率為20.7%[4]。POP骨折相關(guān)癥首年致死率高達(dá)20%,致殘率近50%[5]。POP已成為嚴(yán)重威脅人民身體健康的重要公共健康問題。

目前臨床治療POP的藥物可大致分為3類,即骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑與具有多重作用的藥物[6],但近年來藥物臨床應(yīng)用的安全性逐漸引起了學(xué)者們的重視。如臨床應(yīng)用最為廣泛的抗POP藥物雙磷酸鹽可以結(jié)合于骨表面抑制骨吸收,但臨床應(yīng)用過程中可出現(xiàn)胃腸道不耐受、一過性“類流感樣”癥狀、腎功能損傷、頜骨壞死及非典型股骨骨折等不良反應(yīng)[7-9]。POP及其骨折引起的骨痛可服用降鈣素類藥物緩解,長期使用或增加罹患惡性腫瘤的風(fēng)險,臨床使用通常不超過3月[10-11]。中醫(yī)藥治療本病具有一定的特色和優(yōu)勢,可改善患者癥狀,提高患者生活質(zhì)量,具有安全、經(jīng)濟(jì)、個性化等優(yōu)勢[12]。中醫(yī)學(xué)立足于整體觀念及辨證論治,對POP的治療具有獨到的認(rèn)識與見解。腎為先天之本,骨的生長與修復(fù)均需腎精滋養(yǎng);脾為后天之本,化生水谷精微;脈為血之府,脈道通暢,滋養(yǎng)筋肉骨節(jié)。故POP以腎虛為主要病因,脾虛、血瘀為關(guān)鍵的致病因素[13-14]。隨著補(bǔ)腎健脾活血法研究不斷推進(jìn),許多學(xué)者已圍繞補(bǔ)腎健脾活血類方藥治療POP開展多項臨床研究,并從不同角度探討其治療POP的作用機(jī)制[15-19]。本文擬從臨床和基礎(chǔ)兩方面歸納總結(jié)補(bǔ)腎健脾活血類方藥治療POP的臨床療效和機(jī)制,以期為補(bǔ)腎健脾活血治法和方藥的推廣應(yīng)用提供研究證據(jù)與思路。

1 補(bǔ)腎健脾活血法內(nèi)涵

中醫(yī)古籍中無“骨質(zhì)疏松癥”的概念,根據(jù)其臨床特征可將其歸于“骨痿”范疇。在《素問·痿論篇》云“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿”[20]247?！夺t(yī)經(jīng)精義》云“腎藏精,精生髓,髓生骨”[21]。而《靈樞·經(jīng)脈》云“足少陰氣絕則骨枯。少陰者,冬脈也,伏行而濡骨髓者也,故骨不濡則肉不能著也”[22]35。強(qiáng)調(diào)腎與骨的內(nèi)在聯(lián)系,為后世醫(yī)家將POP的治療聚焦于補(bǔ)腎提供了理論依據(jù)。

李東垣在《脾胃論·脾胃勝衰論》提到“脾病則下流乘腎,土克水則骨乏無力,是為骨蝕”[23]?！端貑枴ゐ粽撈吩啤爸勿粽擢毴￡柮鳌盵20]248?！侗孀C錄·痿證門》云“胃氣一生而津液自潤,自能灌注腎經(jīng),分養(yǎng)骨髓矣”[24]268。《素問·生氣通天論篇》亦云 “是故謹(jǐn)和五味,則骨正筋柔,氣血以流,腠理以密,如是則骨氣以精”[20]22,揭示了腎脾之先后天關(guān)系,脾為氣血生化之源,促進(jìn)腎精充盈而成骨?！端貑枴び駲C(jī)真臟論篇》云“大骨枯槁,大肉下陷,胸中氣滿,喘息不便”[20]125,提示骨骼與肌肉之間的依存關(guān)系,而脾主四肢,故脾虛不能充養(yǎng)肌肉,肌肉失養(yǎng)則四肢不用最終演變?yōu)楣丘簟?/p>

《醫(yī)林改錯》中提出“痛不移處”定有瘀血,疼痛作為POP的重要臨床癥狀,治療當(dāng)行氣活血?！鹅`樞·本藏》云“經(jīng)脈者,所以行氣血而營陰陽,濡筋骨,利關(guān)節(jié)者也”[22]85?！蹲x醫(yī)隨筆》云“經(jīng)絡(luò)之中必有推蕩不盡之瘀血,若不祛除,新生之血不能流通,元氣終不能復(fù),甚有傳為勞損者”[25],闡釋瘀血既是人體異常狀態(tài)下的病理產(chǎn)物,同時也可成為致病因素從而影響健康。脾腎兩臟的功能失常均會加重血瘀,而瘀血導(dǎo)致的氣機(jī)不暢也會作用于脾腎加重骨量流失。

綜上所述,根據(jù)中醫(yī)脾腎相關(guān)理論,腎藏精主骨生髓,為先天之本,脾主四肢,化生氣血津液,為后天之本?！夺t(yī)宗必讀》云“先天之本在腎,腎應(yīng)北方之水……后天之本在脾,脾為中宮之土”[26]。脾腎互滋以養(yǎng)氣血,氣血充沛筋骨堅固?；钛ＷC脈道通暢,氣血營養(yǎng)得以入髓養(yǎng)骨。故應(yīng)補(bǔ)脾腎為本,活血為標(biāo)治療POP。

2 補(bǔ)腎健脾活血方藥研究進(jìn)展

2.1 檢索策略

通過計算機(jī)在中國知網(wǎng)、萬方、維普、Web of Science等數(shù)據(jù)庫檢索中文關(guān)鍵詞“補(bǔ)腎”“健脾”“活血”“骨質(zhì)疏松癥”,英文關(guān)鍵詞 “tonifying kidney”“invigorating spleen”“promoting blood circulation” “osteoporosis”;納入符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南2022》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗。排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、專家經(jīng)驗和理論探討類文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、非補(bǔ)腎健脾活血類治法文獻(xiàn)、樣本量<70或療程<3周以及藥物組成不詳或不全的文獻(xiàn),流程詳見圖1。

2.2 臨床研究進(jìn)展

POP是由多因素導(dǎo)致的,治療應(yīng)根據(jù)實際情況靈活調(diào)整。補(bǔ)腎健脾活血法是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下一系列補(bǔ)腎、健脾、活血中藥的聯(lián)合應(yīng)用,常見的補(bǔ)腎健脾活血類的中成藥和中藥復(fù)方臨床研究證據(jù)總結(jié)如表1、2所示。通過整理發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾活血方藥對患者BMD提升明顯,臨床療效顯著。一方面,此類方藥可緩解疼痛、改善功能障礙及降低骨折發(fā)生率,顯著改善患者生活質(zhì)量;另一方面,補(bǔ)腎健脾活血類方藥可改善骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物指標(biāo)。方藥在上調(diào)骨鈣素(osteocalcin, OCN)、血清鈣、骨源性堿性磷酸酶水平以促進(jìn)骨骼形成的同時,下調(diào)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶及白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6等指標(biāo)以抑制骨吸收,有利于POP的臨床治療。

2.3 基礎(chǔ)研究進(jìn)展

常見的補(bǔ)腎健脾活血類中藥復(fù)方和單味中藥抗POP的機(jī)制研究如表3、4所示。研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎健脾活血類中藥復(fù)方及單味中藥主要通過調(diào)控骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)/ NF-κB受體激活因子/ NF-κB受體激活因子配體(receptor activator for NF-κB ligand,RANKL)、絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)、骨形成蛋白 (bone morphogenic protein, BMP)-Smad、與Wnt/β-連環(huán)蛋白(Wnt/β-catenin)等信號通路進(jìn)行對POP的干預(yù),其發(fā)病機(jī)制由多種信號通路相互交聯(lián)共同介導(dǎo)。NF-κB與RANKL共同促進(jìn)破骨細(xì)胞的活動,而OPG競爭性抑制RANKL從而減少骨量[42]。研究發(fā)現(xiàn)RANKL傳導(dǎo)可能與雌激素有關(guān),并且可能激活I(lǐng)L-1、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等炎性因子進(jìn)而導(dǎo)致POP[43]。MAPK信號通路主要通過提高 ALP、OCN與等骨代謝指標(biāo)的表達(dá),促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)向成骨細(xì)胞分化,并通過抑制TNF-α、IL-6與Toll樣受體(toll like receptor ,TLR)2等因子進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的分化與成熟[44]。整理發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎健脾活血類方常用藥杜仲、當(dāng)歸、山藥中提取物杜仲總木脂素、藁本內(nèi)酯、薯蕷皂苷均起下調(diào)RANK水平并上調(diào)OPG/RANKL比值的作用。對含藥方劑的研究印證此三類化合物作用途徑涉及IL-6、TNF、ALP、活化T細(xì)胞c1核因子(nuclear factor of activated T-cells,cytoplasmic,NFATc)1與OPG/RANKL/RANK軸,通過抑制骨吸收治療POP;BMP激活Smads蛋白,促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化與增殖[45]。經(jīng)典名方桃紅四物湯通過BMP2調(diào)控Smad1、Smad5、Smad8進(jìn)而上調(diào)Runx2基因表達(dá),促進(jìn)骨形成。這可能是組織轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β、雌激素受體(estrogen receptor,ER)、G蛋白耦聯(lián)雌激素受體(G-protein-coupled estrogen receptor,GPER)等多因子調(diào)控的結(jié)果。對單藥化合物梓醇、藁本內(nèi)酯、川芎嗪與白芍總苷作用機(jī)制的歸納發(fā)現(xiàn)其與桃紅四物湯抗骨質(zhì)疏松機(jī)制相呼應(yīng),證明補(bǔ)腎健脾活血方藥可通過BMP-Smad通路治療POP。

表3 補(bǔ)腎健脾活血方藥的機(jī)制研究

表4 補(bǔ)腎健脾活血常用單味中藥機(jī)制研究

3 討論

根據(jù)2022年P(guān)OP中醫(yī)藥診療指南,POP的診療要以補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、活血祛瘀為基本治法,對現(xiàn)有文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎健脾活血類方藥可提高臨床總有效率,提升BMD,改善OCN、血清鈣、ALP、抗酒石酸酸性磷酸酶、IL-6、I型膠原羧基端肽β特殊序列等骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物水平。同時可降低VAS評分與中醫(yī)證候積分,縮短疼痛時間,提升患者生活質(zhì)量;涉及的常用信號通路為OPG/RANKL/RANK信號通路、Wnt /β-catenin信號通路、MAPK信號通路及BMP-Smad信號通路;涉及的關(guān)鍵基因包括IL-1、IL-6、Runx2、BMP2與TNF。

同時中醫(yī)藥研究存在以下不容忽視的問題:中藥復(fù)方的臨床研究中缺乏高質(zhì)量的RCT研究;臨床觀察的時間與樣本量不足;缺少高質(zhì)量單味中藥臨床研究;臨床研究與動物試驗時方劑常聯(lián)合其他藥物而非獨立研究;采用復(fù)合結(jié)局指標(biāo),無法獲得國際公認(rèn);同一方劑名稱對應(yīng)不同藥物組成,命名混亂;缺乏效應(yīng)指標(biāo)檢測方面新技術(shù)的運用,如組學(xué)技術(shù)與表現(xiàn)遺傳等。針對上述問題,筆者建議:鼓勵采用多中心、隨機(jī)對照、雙盲的試驗設(shè)計,加強(qiáng)各單位之間的合作,減少重復(fù)性工作,增加研究時間及樣本量;參照國外CONSORT規(guī)范,進(jìn)一步優(yōu)化中醫(yī)方劑隨機(jī)對照試驗報告標(biāo)準(zhǔn) (CONSORT CHM Formula)的推進(jìn);加強(qiáng)對藥物安全性的研究;限制方劑名稱的賦予,嚴(yán)格遵照一名對一方。賦予現(xiàn)存同名方劑編碼,加以區(qū)別;在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)允許下,豐富中藥對人或動物細(xì)胞實驗-動物體內(nèi)實驗-人生物樣本的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制的闡釋。

綜上所述,補(bǔ)腎健脾活血類方藥治療POP被證明臨床有效,還需結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、質(zhì)譜分析與應(yīng)用組學(xué)等現(xiàn)代技術(shù),完善有效成分-單藥-復(fù)方-作用機(jī)制-疾病靶點的有機(jī)串聯(lián),進(jìn)一步豐富復(fù)雜中藥成分治療POP的科學(xué)內(nèi)涵,為中醫(yī)治療疾病賦予現(xiàn)代詮釋。