田趙威,劉晨風,王 琛△

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700;2.安徽醫(yī)科大學生命科學學院,合肥 230032)

葛根,為豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.)Ohwi的干燥根[1],是我國最常見的中藥材之一,功效廣泛[2],《神農(nóng)本草經(jīng)》載“主消渴,身大熱,嘔吐,諸痹,起陰氣,解諸毒”[3],《本草匯言》言“清風寒,凈表邪,解肌熱,止煩渴,瀉胃火之藥也”[4]。葛根素,即8-β-D-葡萄吡喃糖-4',7-二羥基異黃酮,是中藥葛根的主要有效成分之一,藥理作用多樣[5],具有巨大的臨床應(yīng)用價值[6]。本文對葛根素近年的相關(guān)研究進行梳理,將其在重大慢性疾病中的應(yīng)用及未來可能的研究熱點以可視化的方式呈現(xiàn),更加系統(tǒng)、直觀地展現(xiàn)葛根素的研究熱點及發(fā)展趨勢,為葛根素的深入研究及臨床應(yīng)用提供方向參考和有益借鑒,以便進一步挖掘葛根素的臨床應(yīng)用價值。

1 葛根素的研究概況

借助Citespace可視化分析軟件進行年發(fā)文量變化情況和關(guān)鍵詞頻次統(tǒng)計等分析可以在一定程度上反映葛根素相關(guān)研究的研究熱點和發(fā)展趨勢。如圖1A所示,葛根素相關(guān)文章較多且呈持續(xù)增長的趨勢,表明葛根素是近年來的研究熱點之一,且有進一步發(fā)展的可能性。關(guān)鍵詞是對研究內(nèi)容的高度總結(jié)和概括,關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率越高,意味著該關(guān)鍵詞在其對應(yīng)領(lǐng)域越熱門[7]。關(guān)鍵詞共現(xiàn)后,排除葛根素(puerarin)、細胞(cell)等概念性詞匯后,統(tǒng)計頻次大于50次的關(guān)鍵詞,主要涉及氧化應(yīng)激(oxidative stress)、炎癥(inflammation)、細胞凋亡(apoptosis)等與機制相關(guān)的詞匯,見圖1B,而這些機制與心腦血管疾病、代謝性疾病、腫瘤等重大慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展息息相關(guān)。

A.發(fā)文量分析;B.關(guān)鍵詞頻次分析

2 葛根素在重大慢性疾病中的研究現(xiàn)狀

近年來,葛根素在心腦血管疾病、代謝性疾病、腫瘤等重大慢性疾病中的作用愈發(fā)被關(guān)注,見圖2。

圖2 葛根素在重大慢性疾病中的研究概況

2.1 心腦血管缺血性疾病

葛根素具有心腦血管保護作用,在心腦血管疾病中的研究開始較早且較深入。研究表明,葛根素可以顯著降低腦缺血/再灌注損傷后海馬CA1區(qū)梗死體積,并以劑量依賴方式減少自噬體的形成[8];可以增加雙側(cè)頸總動脈永久閉塞大鼠背側(cè)CA1海馬區(qū)突觸結(jié)構(gòu)的可塑性,降低氧化應(yīng)激,最終減輕大鼠的認知障礙[9]。Kong等[10]提出葛根素在缺血性海馬中的時間和劑量依賴性分布特征,即葛根素在栓塞海馬區(qū)的最大濃度高于正常海馬區(qū),在栓塞體和正常海馬中達到最大濃度的時間相似,但在20 mg/kg劑量下,栓塞海馬區(qū)的平均停留時間高于正常海馬區(qū)。此外,葛根素通過靶向蛋白sumo化修飾來緩解心肌缺血/再灌注損傷[11],顯著改善心室壁梗死,降低病死率,并抑制心肌損傷標志物的水平[12];促進梗死后血管生成,并抑制炎癥反應(yīng),從而減弱或防止多種刺激對心臟的重塑[13]。

2.2 代謝性疾病

葛根素對葡萄糖和脂肪酸發(fā)揮減少合成、抑制釋放、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運等功能,亦可以改善胰島素分泌[14],在調(diào)節(jié)糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。在糖代謝方面,葛根素上調(diào)糖發(fā)生相關(guān)基因的表達,改善1型糖尿病小鼠的糖耐量[15];增強2型糖尿病大鼠骨骼肌μ-阿片受體的表達和磷酸化,增加胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transporter, GLUT)4在質(zhì)膜上的轉(zhuǎn)運[16],并直接作用于肌肉細胞,減弱棕櫚酸誘導(dǎo)的線粒體自噬和炎癥反應(yīng),從而改善胰島素敏感性[17]。在脂質(zhì)代謝方面,葛根素可通過上調(diào)與糖尿病大鼠線粒體生物發(fā)生、氧化磷酸化、活性氧解毒、肌肉脂肪酸氧化等一系列基因的表達,有效緩解糖尿病大鼠血脂異常,減少細胞內(nèi)脂質(zhì)積累[18]。此外,葛根素既可以通過調(diào)節(jié)酒精和脂質(zhì)代謝減輕酒精誘導(dǎo)的斑馬魚幼體肝臟脂肪變性[19],又可以恢復(fù)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)含量并有益地影響肝線粒體功能,減輕非酒精性脂肪性肝病引發(fā)的脂肪變性和代謝紊亂[20]。進一步研究表明,葛根素強烈抑制脂肪酸合成酶基因(fatty acid synthetase, FAS)和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 (sterol regulatory element binding proteins, SREBP)-1c的表達,誘導(dǎo)甘油三酯脂肪酶(adipose triacylglyceride lipase, ATGL)的表達,進而提高肝臟脂質(zhì)代謝中樞調(diào)節(jié)因子的活性[21]。

2.3 腫瘤

葛根素在癌癥治療中比多柔比星更有效,為癌癥藥物設(shè)計提供了一個新的方向[22]。近年來葛根素被證實在膀胱癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤模型中發(fā)揮重要作用,可以抑制腫瘤細胞的活力、增殖、遷移和侵襲,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[23-25]。相關(guān)機制研究表明,腫瘤相關(guān)成纖維細胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)是介導(dǎo)粘連增生反應(yīng)的關(guān)鍵基質(zhì)細胞,在實體腫瘤中部分負責耐藥和免疫抑制微環(huán)境的形成,其中活性氧(reactive oxygen species, ROS)是多種促纖維化途徑的中心樞紐,對CAFs的活化不可或缺,而葛根素可以有效地下調(diào)活化的肌成纖維細胞中ROS的產(chǎn)生[26]。此外,腫瘤細胞對化療藥產(chǎn)生耐藥是導(dǎo)致化療失敗的重要原因,而葛根素可以逆轉(zhuǎn)鉑類抗癌藥物的耐藥性,增強奧沙利鉑對乳腺癌的抗癌作用,抑制低劑量奧沙利鉑誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和遷移[27]。目前,葛根素在癌癥中的相關(guān)研究雖涉及多個方面,但尚不深入,涉及直接作用機制的研究尤顯不足。

2.4 其他

除心腦血管疾病、代謝性疾病和腫瘤外,葛根素在其他疾病中的研究亦有涉及。在神經(jīng)性疼痛方面,葛根素可以通過抑制炎癥細胞因子,緩解長春新堿誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛[28];可以抑制紫杉醇誘導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)瞬時受體電位香草酸1型受體(the transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和P物質(zhì)(substance P, SP)上調(diào),減少熱痛覺過敏,進而減輕紫杉醇誘導(dǎo)的外周神經(jīng)性疼痛[29]。Xie等[30]證明葛根素通過抑制神經(jīng)性疼痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1和瞬時受體電位通道蛋白(transient receptor potential channel, TRPC)1的上調(diào),劑量依賴性地改善神經(jīng)性疼痛。在骨關(guān)節(jié)炎方面,葛根素抑制了白介素(Interleukin, IL)-1β處理誘導(dǎo)的軟骨細胞炎癥介質(zhì)和細胞凋亡,以延緩小鼠關(guān)節(jié)炎的進展[31]。在視網(wǎng)膜保護方面,葛根素可以降低血清和視網(wǎng)膜鐵含量,減輕視網(wǎng)膜鐵沉積,并部分阻止鐵過載小鼠視網(wǎng)膜中視紫紅質(zhì)和視網(wǎng)膜色素上皮特異性蛋白表達的降低[32];亦可以通過抑制缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞中血管內(nèi)皮生長因子的上調(diào),改善缺氧誘導(dǎo)大鼠視網(wǎng)膜病變[33]。

3 葛根素在重大慢性疾病中的主要作用機制分析

葛根素通過抗炎、抗氧化等機制在心腦血管保護、糖脂代謝調(diào)節(jié)、腫瘤抑制等方面發(fā)揮重要作用,深入挖掘其作用機制是挖掘葛根素潛在臨床價值的重要方式, 故本文進一步探討其發(fā)揮作用的主要機制,見圖3。

圖3 葛根素的主要作用機制

3.1 抗炎機制

抗炎是葛根素治療多種疾病的共同機制,葛根素可以通過下調(diào)核因子 (nuclear factor, NF)-κB,提高促炎介質(zhì)的分泌,顯著抑制炎癥反應(yīng)[34]。因此,有許多炎癥性疾病的治療策略旨在利用葛根素阻斷NF-κB的活性。研究表明,葛根素通過提高E盒結(jié)合鋅指蛋白(zinc finger e-box binding homeobox, ZEB)2表達水平,阻斷NF-κB信號通路的激活,從而阻止促炎因子的激活[35],提高抗炎因子水平,調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[36]。同時葛根素可以通過抑制NF-κB相關(guān)途徑,抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),促進巨噬細胞發(fā)生M2型極化[37],進而發(fā)揮和增強抗炎作用[38]。除NF-κB信號通路外,絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路亦是葛根素發(fā)揮抗炎功能的重要途徑。葛根素可以呈劑量依賴性顯著抑制MAPK家族蛋白的磷酸化,進而減輕炎癥反應(yīng)[39]。此外,葛根素還可通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin, mTOR)信號通路,減弱mTOR復(fù)合物1在溶酶體附近的積聚,進而減少促炎細胞因子的產(chǎn)生[40]。

3.2 抗氧化機制

氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切,炎癥可以促進氧化應(yīng)激的發(fā)生,而氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的白三烯、血栓素等均為促炎物質(zhì),又可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Gou等[41]的研究進一步證明了炎癥反應(yīng)會促進活性氧積累和脂質(zhì)過氧化,氧化還原失衡可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)信號通路被抑制是導(dǎo)致的氧化還原失衡的重要原因,其中Nrf2是一種轉(zhuǎn)錄因子,可以通過參與氧化應(yīng)激反應(yīng)和藥物相關(guān)解毒基因的表達來調(diào)節(jié)細胞對毒性和氧化損傷的防御[42]。研究表明,葛根素可以促進Nrf2表達和核轉(zhuǎn)位增加[43],進而通過Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白(kelch-like ech-associated protein, Keap)1-核因子E2相關(guān)因子(Nrf2)/抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element, ARE) 信號通路上調(diào)抗氧化酶的mRNA表達水平和含量,減少活性氧積累和脂質(zhì)過氧化,提高細胞抗氧化能力[44]。

3.3 抗凋亡機制

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)信號通路是調(diào)節(jié)細胞凋亡的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制[45]。葛根素可以通過激活PI3K/Akt途徑,降低半胱酰天冬氨酸特異性蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)-3蛋白活性,減少B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)相關(guān)X蛋白和裂解的caspase-3蛋白的表達,促進Bcl-2蛋白水平升高,進而減少細胞凋亡[46]。細胞表面死亡受體(fas cell surface death receptor, Fas)基因及Fas配體(fas ligand, FasL)在細胞凋亡過程中也發(fā)揮重要作用,葛根素在體內(nèi)和體外均可通過Fas/FasL和線粒體途徑減弱鎘誘導(dǎo)的細胞凋亡[47]。此外,炎癥與凋亡的關(guān)系亦有被探討,葛根素可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶1/3(histone deacetylase 1/3, HDAC 1/3)顯著消除果糖誘導(dǎo)的細胞炎癥和凋亡[48];亦可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)/沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator factor 2-related enzyme, SIRT)1信號通路,抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein, NLRP)3炎癥小體介導(dǎo)的細胞凋亡,從而改善脂多糖誘導(dǎo)的細胞炎癥損傷[49]。

3.4 自噬調(diào)節(jié)機制

自噬在機體的生理和病理過程中都能見到,但其所起的作用尚未完全闡明,Wang等[50]研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)自噬發(fā)生,而葛根素可以通過Nrf2通路逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的溶酶體功能障礙,恢復(fù)自噬,減輕鎘誘導(dǎo)的細胞毒性。最近的研究則表明,mTOR在細胞自噬過程中發(fā)揮了極為重要的作用,而葛根素可以通過激活A(yù)MPK/mTOR信號通路,發(fā)揮UNC-51樣激酶(unc-51 like autophagy activating kinase, ULK)1的協(xié)同磷酸化作用,減輕自噬[8];亦可通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)/mTOR信號通路介導(dǎo)的自噬途徑,減輕小鼠自噬相關(guān)蛋白的過度表達[51]。除mTOR相關(guān)抑制性途徑外,葛根素還可以通過上調(diào)14-3-3γ蛋白表達,與蛋白激酶Cε相互作用,進而磷酸化并遷移至線粒體,激活適應(yīng)性自噬[52]。此外,Zhou等[53]研究表明葛根素可以通過抑制凋亡和恢復(fù)自噬活性來減輕鎘誘導(dǎo)的肝細胞損傷,故推測葛根素的抗細胞凋亡作用可能與其促進自噬作用有關(guān),有待進一步研究。

總的來說,葛根素所發(fā)揮的抗炎、抗氧化等作用往往不是單獨存在的,各作用的相互關(guān)系雖已逐漸被關(guān)注但仍相對較少,而代謝組學等新技術(shù)的不斷發(fā)展更為葛根素復(fù)雜作用機理的進一步研究提供了可能。同時研究者雖對葛根素的抗炎作用機理有較為廣泛的探討,但在與之密切相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)機制方面的研究卻相對較少。近期研究發(fā)現(xiàn),葛根素具有治療由調(diào)節(jié)性T細胞缺乏引起的免疫疾病的潛力[54],表明葛根素在免疫調(diào)節(jié)方面亦可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。中醫(yī)認為正氣內(nèi)存則邪不可干,疾病的發(fā)生發(fā)展與邪勝正衰的關(guān)系密切,現(xiàn)代臨床治療中免疫相關(guān)制劑也發(fā)揮著愈來愈重要的作用,故葛根素的免疫調(diào)節(jié)機制值得關(guān)注和重視。

4 葛根素研究趨勢

突現(xiàn)詞的發(fā)展變化可以預(yù)示研究熱點的發(fā)展演化方向,對預(yù)測研究發(fā)展趨勢有重要價值。因此,本文利用CiteSpace軟件進一步分析了葛根素相關(guān)研究的突現(xiàn)詞變化情況,以便預(yù)測葛根素的發(fā)展趨勢。本研究選擇PubMed和Web of science數(shù)據(jù)庫,檢索近5年文獻,經(jīng)去重及人工清洗后,進一步對題錄數(shù)據(jù)熱點突現(xiàn)分析。如表1所示,糖尿病腎病(diabetic nephropathy)、細胞分化(differentiation)、帕金森(parkinsons disease)和腸道菌群(gut microbiota)等內(nèi)容為最新的突現(xiàn)詞,是葛根素的研究前沿。

表1 葛根素的十大突現(xiàn)詞

4.1 糖尿病腎病

葛根素在糖尿病及其并發(fā)癥中具有較為廣泛的應(yīng)用價值,不僅通過降低血糖水平、改善胰島素抵抗、抑制炎癥和晚期糖基化終產(chǎn)物的形成直接有益于糖尿病;還通過延緩和改善糖尿病并發(fā)癥,間接對糖尿病有益[55]。在糖尿病患者中,高葡糖和高氧化狀態(tài)激活轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor, TGF)-β的基因表達,并進一步將Smad蛋白轉(zhuǎn)運到腎細胞核,進而引發(fā)糖尿病腎病,而葛根素可以抑制TGF-β的過表達和Smad 2/3蛋白的核轉(zhuǎn)位,對血管平滑肌細胞具有保護作用[56]。葛根素還可以增加糖尿病小鼠腎臟中環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的產(chǎn)生,增強cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic-AMP response binding protein, CREB)磷酸化,減少CREB的過度表達,進而減少高糖誘導(dǎo)的糖尿病腎病小鼠足細胞凋亡[57]。此外,Chen等[58]發(fā)現(xiàn)葛根素通過血紅素加氧酶(heme oxygenase, HO)和沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator, SIRT)1介導(dǎo)的自噬上調(diào)保護足細胞免受糖尿病誘導(dǎo)的損傷,并認為這是糖尿病小鼠模型中腎臟保護作用的新機制。不難看出,葛根素在糖尿病腎病的預(yù)防和治療中展現(xiàn)出了良好的多靶點協(xié)同作用優(yōu)勢,而糖尿病的并發(fā)癥多樣且難以逆轉(zhuǎn),葛根素多靶點協(xié)同作用優(yōu)勢對其他并發(fā)癥也具有重要意義。

4.2 細胞分化

骨質(zhì)疏松已成為困擾老年人群的主要疾病,葛根素在成骨分化中所發(fā)揮的作用越來越受到重視。研究表明,葛根素可以顯著促進成骨細胞增殖,增強堿性磷酸酶活性,增加礦化結(jié)節(jié)形成[59],并通過Wnt通路激活和氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)γ通路抑制,促進骨髓間充質(zhì)干細胞發(fā)生成骨分化[60]。Zhou等[61]通過建立骨移植大鼠模型,證實葛根素能有效促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖和分化,增加移植骨大鼠的骨量和骨形成參數(shù)。Yang等[62]亦證實葛根素在體外能促進骨髓間充質(zhì)干細胞的增殖和成骨分化,在體內(nèi)能促進新骨再生。此外,葛根素亦可以抑制破骨細胞前體自噬,阻斷破骨細胞前體增殖和破骨細胞分化[63]。然而,當前的研究較多圍繞成骨細胞、破骨細胞兩大靶細胞展開,更加深入且確切的分子機制還有待進一步挖掘和探討。此外,骨質(zhì)疏松與糖尿病密切相關(guān)且共病機制復(fù)雜,葛根素在骨質(zhì)疏松和糖尿病治療中所展示出的共同靶點可能是治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵樞紐。

4.3 帕金森病

相關(guān)研究表明,葛根素通過提高谷胱甘肽的生物合成能力來減輕1-甲基-4-苯基吡啶離子(4-phenylpyridin-1-ium iodide, MPP+)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,通過抑制核排斥誘導(dǎo)核內(nèi)Nrf2的積累改善了1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)中毒小鼠腹側(cè)中腦的運動缺陷[64],亦可通過孕酮受體(progestogen receptor, PR)信號通路保護原代大鼠中腦神經(jīng)元免受MPP+誘導(dǎo)的毒性[65]。此外,葛根素可以促進多巴胺神經(jīng)元的存活、增殖和分化[66],在治療阿爾茨海默病中的作用亦不可忽視。抑郁癥狀是阿爾茨海默病進展的標志,葛根素可以通過抑制mTOR相關(guān)通路減輕脂多糖誘導(dǎo)小鼠的炎癥反應(yīng)和抑郁行為,具有成為新型抗抑郁藥先導(dǎo)化合物的潛力[40]。Liu等[67]利用計算機篩選葛根素對阿爾茨海默病的潛在治療作用,并結(jié)合體內(nèi)實驗進行證明。模擬研究表明,葛根素在分子對接和動力學模擬中具有高度穩(wěn)定性;實驗結(jié)果表明,葛根素能抑制乙酰膽堿酯酶活性,使抗氧化防御物質(zhì)的活性恢復(fù)到正常水平,同時降低腦內(nèi)炎癥因子和凋亡基因的表達[67]。當前,神經(jīng)退行性疾病還無法治愈,但神經(jīng)保護劑可以減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化,進而延緩疾病的進展。因此,葛根素的潛在神經(jīng)保護作用值得進一步開發(fā)和利用。

4.4 腸道菌群

葛根素通過上調(diào)閉鎖蛋白的表達來修復(fù)結(jié)腸黏液屏障,進而調(diào)節(jié)腸道菌群的豐富度,維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定[68]。《本草綱目》曰“葛根乃陽明經(jīng)藥,兼入脾經(jīng),脾主肌肉”[69]?，F(xiàn)代研究亦表明,葛根素可以顯著改變腸道微生物的組成,進而改善青年大鼠的前肢握力和肌肉收縮功能[70]。葛根素還能通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào),改善骨微環(huán)境,進而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松作用[71]。此外,腸道菌群對宿主的腦功能亦有調(diào)節(jié)作用,葛根素可以改善應(yīng)激引起的正常腸道菌群失調(diào),減輕抑郁樣行為[72],還能降低抑郁大鼠促炎因子,改善受損結(jié)腸組織,表明葛根素抗抑郁作用的潛在機制與通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)實現(xiàn)微生物-腸道-腦軸的雙向交流密切相關(guān)[73]。中醫(yī)認為,葛根為陽明經(jīng)藥,具有升陽止瀉的作用,以葛根芩連湯為代表的經(jīng)典方也在腸道疾病的治療過程中發(fā)揮顯著作用[74-76],因此葛根素與腸道菌群的關(guān)系在一定程度上為葛根及相關(guān)方劑治療腸道疾病的機制探討提供了一些線索。此外,炎癥信號通過腸-腦軸的雙向傳遞[77],葛根素或可沿著腸-腦軸調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫穩(wěn)態(tài)。

5 結(jié)語

目前,葛根素在心腦血管缺血性疾病、代謝性疾病、腫瘤等重大慢性疾病中所發(fā)揮的抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用被廣泛探討。缺血性心血管疾病一直是葛根素近年來研究的主要關(guān)注點且相應(yīng)制劑已成功應(yīng)用于臨床。隨著對心血管疾病研究的深入,冠狀動脈微循環(huán)功能障礙對于心肌缺血的影響越來越受到關(guān)注。炎癥機制是導(dǎo)致冠狀動脈微循環(huán)功能和結(jié)構(gòu)異常的潛在原因[78],因此抗炎是葛根素治療多種疾病的共同機制。

不同劑型的葛根素已應(yīng)用于冠心病、糖尿病等疾病的臨床治療中且在與他藥的聯(lián)合運用中發(fā)揮重要協(xié)同作用,葛根素的水溶性差、生物利用度低以及對血腦屏障的不完全穿透等問題,限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。研究者們依托納米、自乳化等制備技術(shù),有效增強了葛根素的口服生物利用度和血腦屏障穿透性[79-84]。葛根素生物利用度等問題的有效解決,為葛根素的臨床應(yīng)用提供了更多的可能性。未來,葛根素的應(yīng)用價值將不僅局限于上述各類疾病,在視網(wǎng)膜缺血/再灌注損傷、特異性皮炎等多種疾病的臨床治療中都可能發(fā)揮重要價值[85-86],而相應(yīng)的高質(zhì)量臨床研究則亟待開展。

不可否認,葛根素近年來的研究較為豐碩且覆蓋面廣,但葛根素的免疫調(diào)節(jié)作用、神經(jīng)保護作用、腸道菌群調(diào)節(jié)作用等研究仍然較少,值得關(guān)注和重視,同時葛根素在糖尿病并發(fā)癥中所發(fā)揮的多靶點協(xié)同作用機制以及在骨代謝中所發(fā)揮的分子調(diào)節(jié)機制亦值得進一步深入挖掘。與此同時,葛根素高質(zhì)量臨床試驗的缺乏亦是亟待解決的問題?；A(chǔ)醫(yī)學研究的成果最終還是要應(yīng)用于臨床,除了學術(shù)價值,葛根素潛在社會價值、經(jīng)濟價值也為多種疾病的治療提供了新的方向。