王 朋,金 軼,梅 嶸,楊學(xué)青,田 心,李海聰,李求兵

(中日友好醫(yī)院,北京 100029)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性病變,是老年期癡呆最常見的類型[1]。除了記憶力減退等認(rèn)知方面功能下降外,高達(dá)90%～98%的AD患者會(huì)在疾病不同階段表現(xiàn)出精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD),約有90%的AD患者同時(shí)伴有2種及2種以上BPSD[2-3],并伴隨AD進(jìn)展而逐漸加重,臨床常被忽視或誤診。BPSD與AD患者的不良預(yù)后有關(guān),而且還會(huì)增加照料者的護(hù)理負(fù)擔(dān)并惡化家庭的生活質(zhì)量,是患者接受住院治療的主要原因[4],因此其診治近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。

中醫(yī)藥以整體調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì),近年來(lái)在AD的防治中受到關(guān)注[5]。生慧益智湯是中日友好醫(yī)院老年病專家李求兵教授基于AD“神志病”從“交通心腎”治療的理論[6]而創(chuàng)設(shè),前期研究發(fā)現(xiàn),該復(fù)方聯(lián)合多奈哌齊在改善AD認(rèn)知功能和日常生活能力的同時(shí),對(duì)BPSD亦具有較好的療效[7],且早于認(rèn)知功能的改善,但未進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。因此,本研究旨在探討生慧益智湯聯(lián)合多奈哌齊治療方案對(duì)輕中度AD患者精神行為癥狀的影響,以期為AD的治療提供臨床依據(jù)。本研究方案已通過(guò)中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)審核,批件編號(hào)2015-59-1。

1 資料

1.1 一般資料

選取2017年3月至2022年3月在中日友好醫(yī)院老年科和神經(jīng)科門診就診的74例AD患者,使用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組,治療組和對(duì)照組各37例。治療組男性18例,女性19例,平均年齡(77.51±6.45)歲;病程(5.38±1.26)年;文化程度:文盲2例,小學(xué)7例,中學(xué)21例,大學(xué)7例;病情程度:輕度23例,中度14例。對(duì)照組男性19例,女性18例,平均年齡(76.82±6.31)歲;病程(5.54±1.35)年;文化程度:文盲2例,小學(xué)7例,中學(xué)22例,大學(xué)6例;病情程度:輕度24例,中度13例。2組患者在男女性別、年齡、病程以及文化程度等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照目前國(guó)際通用的美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病、語(yǔ)言交流障礙和卒中研究所-老年性癡呆與相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS-ADRDA)[8]制定的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)所采集到的神經(jīng)精神癥狀問(wèn)卷(neuropsychiatric inventory,NPI)[9],進(jìn)行精神行為癥狀的診斷。采用國(guó)際上公認(rèn)的臨床癡呆評(píng)估量表(clinical dementia rating,CDR)[10]對(duì)患者癡呆程度進(jìn)行測(cè)評(píng),1～3分分別代表輕度、中度、中度癡呆。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合AD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);輕或中度AD患者(CDR=1或2分);患病年齡65～85歲;NPI量表得分≥4分,且至少存在1項(xiàng)BPSD;海金斯基缺血量表(Hachinski ischemic score,HIS)得分≤4分;入組前3個(gè)月未采用抗精神病或AD藥物治療;自愿簽署知情同意書(受試者或監(jiān)護(hù)人)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

重度AD患者;血管性癡呆、路易體癡呆等其他原因引起的癡呆;帕金森病、亨廷頓病、癲癇等其他神經(jīng)或精神疾病導(dǎo)致的癡呆;基礎(chǔ)合并疾病控制不佳,如血糖、血壓異常波動(dòng),或伴嚴(yán)重心血管、消化、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病者;對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏或禁忌者;同時(shí)使用其他益智藥物治療者(如已使用,在研究前至少停用 4 周)。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)過(guò)程中,患者發(fā)生其他疾病,不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者;患者依從性差,不遵守本研究相關(guān)規(guī)定者;患者自行退出,不愿意接受治療而失訪者。

2 方法

2.1 治療方法

基礎(chǔ)治療:2組均根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)的降壓、控制血糖、調(diào)脂、抗血小板聚集等治療,指導(dǎo)讀書、看報(bào)等活動(dòng),適當(dāng)鍛煉、飲食調(diào)節(jié)等。

對(duì)照組:在基礎(chǔ)治療上,給予鹽酸多奈哌齊片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20070181,5 mg×10片/盒]治療,起始劑量5 mg/d,晚上臨睡前口服,4 周后增至10 mg/d。

治療組:在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,給予生慧益智湯聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療。生慧益智湯基本組成:熟地黃15 g,山茱萸15 g,菟絲子15 g,黨參15 g,麥冬15 g,茯神15 g,白術(shù)15 g,柏子仁15 g,酸棗仁15 g,遠(yuǎn)志10 g,石菖蒲10 g,芥子10 g。煩躁、苔黃者加黃連10 g,竹茹10 g;躁擾不寧者加生龍骨30 g、磁石20 g。由中日友好醫(yī)院中藥煎藥室煎煮,每劑水煎200 mL,分早、晚2次口服,每日1劑。2組療程均為6個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 AD認(rèn)知評(píng)定量表(Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale,ADAS-cog)評(píng)分 主要評(píng)分項(xiàng)目包括執(zhí)行指令、定向力、詞語(yǔ)回憶、語(yǔ)言表達(dá)等,總得分為75 分,分?jǐn)?shù)越高代表認(rèn)知功能越低[11]。量表評(píng)定在患者接受治療前后由主診醫(yī)師完成。

2.2.2 NPI評(píng)分 該量表共有12個(gè)項(xiàng)目,包括妄想、抑郁/心境惡劣、焦慮、情感淡漠/漠不關(guān)心等,需評(píng)價(jià)每項(xiàng)的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率,發(fā)生頻率得分為1～4分,嚴(yán)重程度得分為1～3分,二者相乘即是每個(gè)項(xiàng)目的具體得分,各項(xiàng)目得分相加即得到 NPI總分,神經(jīng)精神癥狀的嚴(yán)重程度與分?jǐn)?shù)成正比[12]。

2.2.3 不良反應(yīng) 在試驗(yàn)前后對(duì)患者的生命體征進(jìn)行詳細(xì)記錄,完成血尿便常規(guī)、轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、心電圖等安全性檢驗(yàn)檢查,試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格記錄所有不良事件的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者治療前后ADAS-cog、NPI評(píng)分比較

治療前2組患者ADAS-cog、NPI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2組患者ADAS-cog、NPI評(píng)分較治療前均顯著降低(P<0.05),且組間比較治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后ADAS-cog、NPI評(píng)分比較(分,

3.2 2組患者治療前后NPI各子項(xiàng)目評(píng)分比較

2組患者在抑郁/心境惡劣、焦慮、情感淡漠/漠不關(guān)心等領(lǐng)域,治療后NPI評(píng)分低于治療前(P<0.05),組間比較治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05);此外,治療組患者治療后妄想、易激惹/情緒不穩(wěn)、睡眠/夜間行為評(píng)分低于治療前(P<0.05),組間比較低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他子項(xiàng)目評(píng)分比較差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 2組患者治療前后NPI各子項(xiàng)目評(píng)分比較(分,

3.3 2組患者不良反應(yīng)比較

治療期間,治療組患者無(wú)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生,對(duì)照組出現(xiàn)惡心、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)3例(8.57%),2組患者均無(wú)肝腎功能損害,不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 討論

BPSD被定義為涉及精神(妄想、幻覺等)、情感(焦慮、抑郁、淡漠等)、行為(易激惹、睡眠/夜間行為等)、人格和基本功能的廣泛非認(rèn)知癥狀[13],越來(lái)越被認(rèn)為是AD治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)[14]。其發(fā)病機(jī)制尚未明確,可能是認(rèn)知障礙背景下生物、心理、社會(huì)等多因素相互作用的結(jié)果,神經(jīng)遞質(zhì)如膽堿能、多巴胺能、5-羥色胺能系統(tǒng)之間的不平衡參與其中[13-14]。針對(duì)BPSD的早期識(shí)別與有效干預(yù),將對(duì)改善患者的認(rèn)知功能及生活質(zhì)量、減輕家庭負(fù)擔(dān)具有重要意義。

研究表明,一些BPSD癥狀可以發(fā)生在AD認(rèn)知下降開始之前,并且可以預(yù)測(cè)認(rèn)知下降和從輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)到AD的進(jìn)展[15]。Siafarikas等[16]認(rèn)為,情感癥狀的出現(xiàn)通常在早期階段,而精神病性癥狀和行為癥狀則在中期和晚期更為常見,各個(gè)癥候群常共同存在。本研究結(jié)果顯示,輕中度AD患者中出現(xiàn)的精神行為癥狀可涵蓋NPI中的12個(gè)子項(xiàng)目,即可出現(xiàn)NPI中全部12種癥狀,其中抑郁/心境惡劣、情感淡漠/漠不關(guān)心、易激惹/情緒不穩(wěn)較為嚴(yán)重,其他癥狀依次為焦慮、睡眠/夜間行為異常、妄想等,與Carotenuto等國(guó)內(nèi)外學(xué)者的報(bào)道結(jié)果大致相似[13,17]。

薈萃分析顯示,使用精神類藥物治療BPSD療效欠佳,可能增加AD患者的心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn),加速認(rèn)知功能的衰退[18-19]。中醫(yī)藥不僅對(duì)認(rèn)知障礙有良好的療效,對(duì)BPSD治療前景亦是可期[20]。歷代醫(yī)家對(duì)AD缺乏系統(tǒng)而全面的認(rèn)識(shí),由于其病證表現(xiàn)復(fù)雜,且臨床BPSD往往占據(jù)主導(dǎo)地位,因此本病常常分散歸于“健忘”“癡呆”“郁證”“癲狂”“不寐”等疾病中[21]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,精神、意識(shí)、思維、情感、行為等均屬“神”的范疇[22],這囊括了AD記憶、智能、精神行為方面的主要癥狀。因此筆者認(rèn)為,AD屬于中醫(yī)“神志病”范疇,而基于“心腦共主神明”理論[23],其病位在心腦,臟腑辨證則與心腎二臟關(guān)系最為密切。生理上心腎相交、精神互用,則神志安定、清明;心腎不交,神明失司,則迷惑善忘、昏聵癡呆、躁擾不寧[24]。在此基礎(chǔ)上創(chuàng)新性地提出了AD的基本病機(jī)是心腎虧虛、心腎不交、神明失司,治療上應(yīng)以調(diào)補(bǔ)心腎、交通心腎、安神定志為基本治法并貫穿始終。因此,基于“神志病”的宏觀視角,AD的認(rèn)知、精神行為癥狀可以從交通心腎立法實(shí)現(xiàn)整體論治。

生慧益智湯是在清代名醫(yī)陳士鐸“生慧湯”基礎(chǔ)上加味而成[25]。方中熟地黃、山茱萸、菟絲子補(bǔ)腎填精、益髓充腦,培補(bǔ)先天之元,藥理研究證實(shí)具有益智、抗炎、神經(jīng)保護(hù)作用[26-27],其有效部位可增加N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體及突觸功能蛋白的表達(dá),改善rTg4510轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙和焦慮樣精神行為癥狀[28]。人參、麥冬、茯神能補(bǔ)益心氣,寧心安神,遠(yuǎn)志、菖蒲、芥子交通心腎、祛痰開竅、寧神益智,取《備急千金要方》“開心散”[29]之意,其主要活性成分具有抗抑郁、抗焦慮、抗癡呆、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化和再生等藥理作用[30]。柏子仁、酸棗仁養(yǎng)心安神,發(fā)揮抗抑郁、鎮(zhèn)靜催眠的作用[31];白術(shù)合人參、茯神即“四君子湯”去甘草、茯神易茯苓,能顧護(hù)中焦,培補(bǔ)后天之本,助益精血化源、上下相濟(jì)。全方共奏心腎雙補(bǔ)、水火相濟(jì)、安神定志之功效,切中AD的基本病機(jī)。臨床中應(yīng)用該復(fù)方加減可改善AD患者記憶力、定向力等認(rèn)知功能,減輕睡眠障礙、抑郁、焦慮、多疑等精神、行為癥狀,且對(duì)精神、行為癥狀的改善早于認(rèn)知功能的改善,明確具有抑制β淀粉樣蛋白表達(dá)的作用[32]。

本研究中2組患者治療6月后ADAS-cog、NPI評(píng)分同步下降,抑郁/心境惡劣、情感淡漠/漠不關(guān)心、焦慮因子NPI評(píng)分降低,證實(shí)多奈哌齊除可改善AD認(rèn)知功能外,對(duì)抑郁、淡漠、焦慮等精神行為癥狀也有一定的作用,在既往Schneider等[18]、O'Brien等[33]的研究中也有相似的結(jié)論;而中西醫(yī)聯(lián)合用藥較單獨(dú)西藥治療對(duì)認(rèn)知功能和上述BPSD具有更顯著的改善作用。除此之外,治療組患者易激惹、睡眠/夜間行為、妄想因子NPI評(píng)分亦下降,提示聯(lián)合用藥方案對(duì)上述3項(xiàng)BPSD亦有較好的療效。Granados等[34]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)下丘腦視交叉上核病變會(huì)引起晝夜節(jié)律紊亂,進(jìn)而出現(xiàn)睡眠/夜間行為異常、易激惹、淡漠等癥狀,改善晝夜紊亂可減輕上述癥狀的嚴(yán)重程度,因此初步推測(cè)生慧益智湯的作用途徑之一可能與改善晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)。

綜上所述,輕中度AD患者BPSD以抑郁、淡漠、易激惹、焦慮、睡眠/夜間行為異常、妄想為主,生慧益智湯聯(lián)合多奈哌齊能整體改善認(rèn)知功能、減輕BPSD尤其是上述癥狀,中西醫(yī)結(jié)合療效優(yōu)于單用多奈哌齊,值得臨床推廣應(yīng)用。調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂可能是生慧益智湯的作用途徑之一。今后課題組將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)治療觀察時(shí)間來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合方案的療效和安全性,并對(duì)生慧益智湯治療AD的作用機(jī)理開展進(jìn)一步的研究。