陳秋儀,郭玉潔,崔紅生△,靳銳鋒,畢偉博,呂明圣

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,北京 100029;2.伊犁州中醫(yī)醫(yī)院,新疆伊寧 835000;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100007)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病,常見病因為長期接觸香煙煙霧,其特征是呼氣氣流受限且不完全可逆以及肺氣腫改變。肺間質(zhì)纖維化(pulmonary interstitial fibrosis,PIF)是以活動性呼吸困難、限制性通氣障礙為主要特點的間質(zhì)性肺疾病,致病因素復(fù)雜,可能與環(huán)境、職業(yè)或自身免疫因素相關(guān)。COPD合并PIF(COPD-PIF)則是一種兩者共同呈現(xiàn)的疾病狀態(tài),在臨床上并不少見,影像學(xué)特征多見同時存在的上肺肺氣腫和下肺纖維化,或者上葉肺氣腫伴彌漫性毛玻璃樣混濁和上下葉纖維化改變,或肺氣腫間隙增大伴隨周圍增厚的纖維化壁,肺功能特點為氣道阻塞和氣體交換功能嚴重下降,臨床癥狀主要包括頻繁咳嗽、咯痰、喘息、勞力性呼吸困難、低氧血癥甚至呼吸功能衰竭[1]。COPD-PIF與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)基于影像學(xué)特征命名的“肺纖維化合并肺氣腫綜合征”有許多共同之處,常并發(fā)肺動脈高壓、肺癌、急性肺損傷等[2-3],病情重,預(yù)后差,目前尚無特效藥物治療。本課題組長期從事COPD和PIF的臨床研究,近年來運用益氣養(yǎng)陰、化痰通絡(luò)法治療COPD-PIF患者取得了較好的臨床療效,代表方劑為保肺康,為首都國醫(yī)名師武維屏教授創(chuàng)制,針對氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)證型的COPD-PIF患者,可以有效改善其臨床癥狀,提高生活質(zhì)量和預(yù)后[4-5]。本研究在前期基礎(chǔ)上采用隨機、安慰劑對照的方法,對保肺康治療氣陰兩虛,痰瘀阻絡(luò)證型COPD-PIF患者的臨床療效和安全性進行評價,為其在臨床進一步推廣應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究方案已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會審查,批件編號:KTPJ-BZYSY-2016-6。

1 資料

1.1 一般資料

2017年1月至2021年12月期間于北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科就診的COPD-PIF患者,總計納入110例。因患者依從性不佳或失訪等原因總計脫落19例,最終完成91例,其中治療組45例,對照組46例。91例患者中男性69例,女性22例。2組患者最小年齡45歲,最大年齡75歲。2組患者在性別組成、年齡分布、病程、吸煙史等方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考2017年慢阻肺全球倡議(GOLD)[6]、2015年特發(fā)性纖維化ATS/ERS/JRS/ALAT國際指南[7]、中華醫(yī)學(xué)會《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]以及2016版《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[9]等指南中的相關(guān)內(nèi)容制定。①符合COPD診斷標準。②肺功能:同時存在阻塞性和限制性通氣功能障礙,肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)減低。③胸部 HRCT:同時符合肺氣腫、肺纖維化征象,肺氣腫定義為邊界清楚的低密度影,無壁或者薄壁,病變以上肺野為主;肺纖維化可表現(xiàn)為胸膜下線影,或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影,或磨玻璃影,或小葉間隔增厚,或蜂窩狀改變等,病變以肺外周和下肺野為主。④動脈血氣分析:低氧血癥(動脈血氧分壓低于80 mmHg),伴或不伴有二氧化碳潴留。

1.2.2 中醫(yī)證候?qū)W診斷標準 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[10]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[11]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12],并結(jié)合課題組長期臨床經(jīng)驗,制定氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)的證候?qū)W診斷標準如下。主癥:①喘息;②胸悶;③氣短。次癥:①咳嗽;②咯痰;③心悸;④自汗;⑤乏力。舌脈:舌暗紅,脈弦細。同時符合主癥1條、次癥3條,結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準

符合COPD-PIF的西醫(yī)診斷標準;符合中醫(yī)氣陰兩虛,痰瘀阻絡(luò)的證候?qū)W診斷標準;非急性加重期;年齡45～75歲;對本研究內(nèi)容知情并簽署同意書。

1.4 排除標準

同時合并上、下呼吸道感染,合并肺結(jié)核、肺癌或其他肺部疾病者;合并有嚴重的原發(fā)性疾病(如心腦血管疾病、肝腎功能衰竭或造血系統(tǒng)疾病等);妊娠期、哺乳期患者;對研究藥物組成成分過敏的患者。

1.5 樣本量計算

參考文獻,根據(jù)公式n=(Uα+Uβ)2×2P(1-P)/(P1-P0)2計算樣本量,n為各組樣本數(shù),P1為治療組有效率,P0為對照組有效率,P=(P1+P0)/2,設(shè)定α=0.05,β=0.10,查表可得Uα=1.65,Uβ=1.28[13]。根據(jù)既往文獻和課題組前期的臨床觀察預(yù)估,治療組 COPD-PIF治療的有效率預(yù)估為73%,而對照組COPD-PIF治療的有效率預(yù)估為43%。代入上述公式計算n1=n2≈46,考慮脫落率20%,實際每組各納入55例患者,共110例。

2 方法

2.1 分組與治療方案

以隨機數(shù)字表法將患者按照1:1的比例分為治療組與對照組,每組55例。治療組患者在西藥解痙平喘、抗炎、化痰止咳等綜合治療的基礎(chǔ)上給予中藥保肺康,熱水沖服,1袋/次,2次/天。對照組患者在西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上給予中藥安慰劑,熱水沖服,1袋/次,2次/天。療程共3個月,隨訪1年。

保肺康藥物組成:黨參30 g,五味子10 g,麥冬10 g,冬蟲夏草發(fā)酵菌粉12 g,當(dāng)歸15 g,浙貝母10 g,苦參10 g,連翹12 g,清半夏10 g,皂角刺10 g,前胡10 g,劑型為配方顆粒,由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供,由中藥房統(tǒng)一調(diào)配制成。中藥安慰劑由同公司提供,要求與治療組中藥顆粒劑在外觀和口感方面相似。

2.2 觀察指標

2.2.1 臨床療效主要結(jié)局指標 ①中醫(yī)證候積分:按照喘息、胸悶、氣短、咳嗽的有無及輕重記0、2、4、6分,按照咯痰、自汗、心悸、乏力的有無及輕重記0、1、2、3分,所有癥狀得分相加得出中醫(yī)證候總積分;②急性加重次數(shù):記錄患者每月喘息、胸悶、氣短、咳嗽等癥狀出現(xiàn)惡化的次數(shù)。

2.2.2 臨床療效次要結(jié)局指標 ①癥狀學(xué)評估:包括慢阻肺患者自我評估測試(COPD assessment test,CAT)評分和改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(modified British medical research council, mMRC)呼吸困難指數(shù)評分;②肺功能檢測:主要記錄第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預(yù)計值百分比(FEV1%pred)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)占預(yù)計值百分比(FVC%pred)、肺一氧化碳彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO)占預(yù)計值百分比(DLCO%pred)和FEV1/FVC;③血氣分析:主要記錄動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood,PaO2)。

2.2.3 安全性指標 臨床不良事件、生命體征、實驗室檢查結(jié)果(心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能等)。

2.2.4 隨訪內(nèi)容 分別于療程結(jié)束后的3月、6月、1年隨訪CAT 評分、mMRC評分和急性加重次數(shù)。

2.3 療效評定與標準

參考文獻根據(jù)中醫(yī)證候療效指數(shù)判定治療有效率,中醫(yī)證候療效指數(shù)n=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%[12]。臨床痊愈:患者治療后喘息、咳嗽、咯痰等癥狀基本消失,肺部聽診正常,n≥95%;顯效:患者治療后喘息、咳嗽、咯痰等癥狀較前明顯改善,肺部聽診較前減輕,70%≤n<95%;有效:患者治療后喘息、咳嗽、咯痰等癥狀較前均有好轉(zhuǎn),肺部聽診有所減輕,30%≤n<70%; 無效:患者治療后臨床癥狀、體征無明顯改善,甚或加重,肺部聽診無變化或較前加重,n<30%。分別計算2組患者臨床總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 主要結(jié)局指標比較

分別統(tǒng)計2組患者治療前后單項癥狀積分和中醫(yī)證候總積分,結(jié)果顯示,治療后2組患者喘息、胸悶、咳嗽、咯痰單項癥狀積分及總積分均較治療前顯著下降(P<0.05),治療組氣短、乏力單項癥狀積分亦較治療前下降明顯(P<0.05)。2組患者自汗、心悸單項癥狀積分較治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后組間比較,治療組患者喘息、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、乏力單項癥狀積分及總積分的改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05),自汗、心悸積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。另外,治療后2組患者的急性加重次數(shù)均較治療前明顯下降(P<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后主要結(jié)局指標比較

3.2 次要結(jié)局指標比較

癥狀學(xué)評估方面,通過CAT評分、mMRC評分比較保肺康的治療效果,結(jié)果表明,保肺康干預(yù)后CAT和mMRC評分較治療前及對照組明顯下降(P<0.05)。肺功能方面,治療后2組患者FEV1%pred均較治療前顯著上升(P<0.05),但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療前后2組患者FEV1/FVC、FVC%pred、DLCO%pred差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。血氣分析方面,治療后2組患者PaO2值均較治療前顯著改善,且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05),見表2。

表2 2組患者治療前后次要結(jié)局指標比較

3.3 臨床療效比較

統(tǒng)計2組患者臨床療效,經(jīng)卡方檢驗,治療組療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),見表3。

表3 臨床療效比較

3.4 隨訪CAT評分、mMRC評分和急性加重次數(shù)比較

分別于療程結(jié)束后3月、6月、1年對患者進行隨訪。最終完成74例,其中治療組38例,對照組36例。結(jié)果顯示,2組患者隨訪3月、6月、1年的CAT評分和mMRC評分均較治療前下降(P<0.05),且治療組的改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組患者隨訪3月、6月、1年急性加重次數(shù)均較治療前下降(P<0.05),但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 隨訪期間CAT評分、mMRC評分和急性加重次數(shù)比較

3.5 中醫(yī)證候積分與 CAT 評分、mMRC評分、肺功能指標的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示中醫(yī)證候積分與CAT評分、mMRC評分呈顯著正相關(guān),與FEV1%pred、DLCO%pred呈顯著負相關(guān),且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 中醫(yī)證候積分與 CAT 評分、mMRC評分、肺功能指標的相關(guān)性分析

3.6 安全性評價

2組COPD-PIF患者治療期間未發(fā)生臨床不良事件,未見明顯不良反應(yīng),治療前后生命體征均無明顯異常;血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標均未見因此次治療導(dǎo)致的異?；蛟挟惓＜又亍?/p>

4 討論

COPD和PIF均為常見的呼吸系統(tǒng)疾病,發(fā)病率較高,二者在病史、發(fā)病機制、肺功能、影像學(xué)、臨床表現(xiàn)以及治療用藥等方面均有明顯差異,長期以來被認為不能共存。但近年來不斷深入研究發(fā)現(xiàn),兩者的發(fā)病機制具有一定的共性基礎(chǔ),如細胞衰老、細胞自噬、氧化應(yīng)激、組織損傷后的異常修復(fù)等[14-15],全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)COPD和PIF患者的基因表達譜存在許多重疊[16]。隨著病變的進一步發(fā)展,COPD患者可出現(xiàn)PIF的臨床癥狀,病理研究也發(fā)現(xiàn)在COPD后期肺氣腫的固有變化逐漸被肺間質(zhì)纖維化改變所取代,這可能是由于長期吸煙導(dǎo)致肺部膠原蛋白沉積過多引起纖維化[17]。另外,PIF患者也可出現(xiàn)肺氣腫的影像學(xué)改變,表明2種病變可同時發(fā)展。越來越多的學(xué)者認為COPD與PIF二者可共存于同一個體,可視為一類獨立的疾病,吸煙是其重要的危險因素,肺氣腫和肺纖維化之間存在相互作用力,雙重的病理改變對肺組織結(jié)構(gòu)的破壞更加嚴重,導(dǎo)致疾病進展迅速,呼吸功能逐漸損害,出現(xiàn)嚴重缺氧和彌散功能障礙,運動耐力下降,患者預(yù)后較差[1-3]。目前COPD-PIF的診斷主要基于影像學(xué)及病理學(xué)檢查,未正式確定其診斷標準,致病機制亦不明確,尚無特效藥物治療。

中醫(yī)歷代文獻中沒有與COPD和PIF相對應(yīng)的病名記載,當(dāng)代醫(yī)家多將COPD歸屬于“肺脹”“喘證”等范疇,將PIF歸屬為“肺痿”和“肺痹”等范疇,COPD-PIF可參照二者進行論治。本課題組長期從事COPD和PIF的臨床研究,認為二者均屬于久病宿疾,COPD-PIF的基本病機特點為氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò),肺脹反復(fù)發(fā)作,遷延難愈,肺氣耗散,津傷液脫,絡(luò)虛不榮,肺葉痿弱不用,終致肺痿。益氣養(yǎng)陰、化痰通絡(luò)為本病的基本治療法則。保肺康為首都國醫(yī)名師武維屏教授治療COPD-PIF的純中藥制劑,臨床應(yīng)用多年,療效顯著[4-5]。此方以生脈飲合冬蟲夏草益氣陰、補肺腎,既治虛損之本,又可納氣平喘。取當(dāng)歸、浙貝母、苦參養(yǎng)血活血、化痰散結(jié),輔以連翹、清半夏、皂角刺清熱祛痰活絡(luò)。并以前胡主入手太陰經(jīng),既能降氣祛痰平喘,又引諸藥入經(jīng)。縱觀全方,針對COPD-PIF虛、痰、瘀的病機特點,標本兼顧,肺腎同調(diào),機圓法活,藥簡效宏,可以明顯緩解COPD-PIF患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量。

COPD-PIF患者的主要臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難和咳嗽咯痰的反復(fù)加重,CAT評分主要用于監(jiān)測慢阻肺患者的病情進展、評估生活質(zhì)量,mMRC評分則更偏向于呼吸困難程度的評估,綜合2種評分工具可以更好地評價COPD-PIF患者的療效與預(yù)后,急性加重次數(shù)更是與COPD-PIF預(yù)后密切相關(guān),頻繁急性加重可能導(dǎo)致肺功能急劇下降、心血管并發(fā)癥風(fēng)險增加,甚至危及生命。本研究采用隨機、安慰劑對照的研究方法,對91例COPD-PIF患者進行臨床觀察,結(jié)果表明,中藥保肺康聯(lián)合西醫(yī)綜合治療可顯著改善COPD-PIF患者喘息、胸悶、氣短、咳嗽、咯痰、乏力等主要臨床癥狀,并能降低CAT評分和mMRC評分,減少急性加重次數(shù),提高患者生活質(zhì)量,效果優(yōu)于單純西醫(yī)綜合治療,體現(xiàn)了中醫(yī)藥在癥狀緩解方面的治療優(yōu)勢。

呼吸功能方面,COPD-PIF患者肺功能主要表現(xiàn)為FEV1%pred、FEV1/FVC 比值低于正常,氣體交換異常,DLCO明顯受損,既往研究發(fā)現(xiàn),FEV1下降是中度肺纖維化合并肺氣腫綜合征患者死亡風(fēng)險增加的生理學(xué)預(yù)測指標[18]。本研究結(jié)果顯示治療后2組患者FEV1%pred指標均較治療前得到改善,且治療組PaO2較對照組改善明顯,表明通過治療后COPD-PIF患者的氣道阻塞情況有所緩解,但肺活量以及氣體彌散障礙的改善并不明顯,肺功能檢查對治療反應(yīng)的作用尚不明確,可能與肺組織結(jié)構(gòu)受到不可逆的損傷有關(guān),后續(xù)可再進一步開展基礎(chǔ)研究深入探討保肺康治療COPD-PIF的作用機制。

通過長達1年的隨訪,本課題組觀察到2組患者CAT評分、mMRC評分均可維持在較低水平,且治療組優(yōu)于對照組,2組患者急性加重頻率均有下降,表明中藥保肺康治療COPD-PIF具有一定的遠期療效,可改善患者預(yù)后,有效預(yù)防病情惡化,安全性好,未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。因中醫(yī)證候積分的采集偏于主觀,本研究進行相關(guān)性分析統(tǒng)計,結(jié)果表明,COPD-PIF患者中醫(yī)證候積分與CAT評分、mMRC評分、肺功能指標均具有顯著相關(guān)性,可作為評價COPD-PIF療效的重要指標之一,也為其在臨床的進一步推廣應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

綜上所述,中藥保肺康可顯著改善COPD-PIF患者的主要癥狀,降低CAT評分、mMRC評分,改善患者氧合與肺功能,減少急性加重次數(shù),提高患者生活質(zhì)量,臨床療效顯著,遠期預(yù)后良好,未見明顯不良反應(yīng)。