張雯靜,尹建坤,李 萌,李 輝,李光熙,王秋銘,高 揚(yáng),劉世剛,李國勤

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種少見的肺系疾病,據(jù)統(tǒng)計其發(fā)病率在亞洲地區(qū)每年約為4/10萬,多見于有吸煙史的老年人,確診后的中位生存期僅為2～5年[1-2],臨床表現(xiàn)為喘息氣短、進(jìn)行性呼吸困難、刺激性干咳等癥狀,嚴(yán)重影響患者運(yùn)動耐量和生存質(zhì)量,最終因低氧血癥性呼吸衰竭死亡[3]。IPF典型的影像學(xué)特征為胸膜及小葉內(nèi)間隔不規(guī)則增厚、磨玻璃影、蜂窩肺及支氣管牽拉性擴(kuò)張等[4],西醫(yī)治療雖能部分延緩肺纖維化進(jìn)展,但亦引起較多不良反應(yīng)[5]。芪術(shù)肺纖湯為中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院李國勤教授治療IPF的經(jīng)驗方,具有益氣活血、祛痰化瘀的功效,本研究旨在探討芪術(shù)肺纖湯治療IPF患者的臨床療效。研究方案已通過中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會審核,批準(zhǔn)號:2018-064-KY-01,臨床試驗注冊號:ChiCTR2200058641。

1 資料

1.1 一般資料

納入40例2019年10月1日至2021年12月31日于中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院呼吸科門診及病房就診的IPF患者,隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗組和對照組各20例,所有受試者均知情同意。其中試驗組男性5例,女性15例,年齡(62.75±7.68)歲,病程(35.80±35.83)月;對照組男性11例,女性9例,年齡(64.25±7.64)歲,病程(55.60±53.16)月,2組患者基線資料、治療前肺功能、6分鐘步行距離(six-minute walk distance,6 MWD)、靜息狀態(tài)血氧飽和度(oxygen saturation,SpO2)、圣喬治呼吸問卷(the Saint George's respiratory questionnaire,SGRQ)評分、血清涎液化糖鏈抗原(krebs von den lungen,KL)-6水平和高分辨CT(high-resolution ct,HRCT)半定量評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015年《美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會關(guān)于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷與治療的聲明》[6]和2016年《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[7],需滿足以下所有主診條件和至少3/4的次診條件且免疫功能正常者,可診斷為IPF。主要診斷:①排除已知原因如結(jié)締組織病、職業(yè)環(huán)境接觸史、藥物毒性作用等引起的間質(zhì)性肺疾病;②主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙的肺功能異常;③HRCT示雙肺有磨玻璃影或網(wǎng)狀改變,晚期出現(xiàn)蜂窩肺等;④經(jīng)肺泡灌洗液檢查及纖維支氣管鏡肺活檢不能診斷其他疾病者。次要診斷:①年齡≥50歲;②病程≥3個月;③無明確原因的呼吸困難;④雙肺聞及吸氣時爆裂音。已進(jìn)行外科肺活檢者,根據(jù)外科肺活檢、HRCT和肺功能等進(jìn)行綜合診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[8]和《特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2019版)》[9]中主證為肺氣虛證或肺腎氣虛證和兼證為血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。肺氣虛證:①胸悶,或氣短,或咳嗽;②神疲,或乏力,動則加重;③自汗,動則加重;④惡風(fēng),或易感冒;⑤舌淡白,或脈沉細(xì)或細(xì)弱。診斷條件:具備①項,加②③④⑤中2項。肺腎氣虛證:①喘促,或氣短,動則加重,或咳嗽;②神疲,或自汗,或乏力,動則加重;③畏風(fēng)寒,或易感冒;④腰膝酸軟;⑤頭昏,或耳鳴;⑥小便頻數(shù),或夜尿多,或咳時遺尿;⑦舌淡白,或脈沉細(xì)或細(xì)弱。診斷條件:具備①②③中2項,加④⑤⑥⑦中3項。血瘀證:①面色晦暗;②口唇青紫;③舌暗或青紫或有瘀斑或瘀點;④舌下脈絡(luò)迂曲。診斷條件:具備①②③④中1項。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;非急性發(fā)作期的IPF患者;后期可以全面隨訪者;年齡50～75周歲者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者;兼并其他嚴(yán)重心肺、胸膜、內(nèi)分泌、自身免疫性疾病者;合并肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)疾病、慢性消耗性疾病及嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者;發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥者;依從性差、中途失訪或退出者;妊娠及哺乳期婦女。

2 方法

2.1 治療方法

參照2015年《美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會關(guān)于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診斷與治療的聲明》[6]中的治療藥物推薦,乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用,百令膠囊具有補(bǔ)益肺腎、充養(yǎng)精氣的功效,對治療IPF有良好的輔助治療作用[10]。

2.1.1 對照組 對照組患者給予乙酰半胱氨酸膠囊口服,每日3次,每次0.6 g;百令膠囊口服,每日3次,每次3 g。

2.1.2 試驗組 試驗組患者在服用乙酰半胱氨酸膠囊和百令膠囊的基礎(chǔ)上,給予口服湯藥芪術(shù)肺纖湯,每次200 mL,日2次。方劑組成:黃芪40 g,紅景天30 g,莪術(shù)15 g,全蝎3 g,蘆根30 g,黨參20 g,山茱萸15 g,淫羊藿12 g。若兼口干舌燥、煩躁潮熱等癥加五味子、百合、麥冬、西洋參或熟地黃;兼氣短、畏寒肢冷等癥加煅龍骨、煅牡蠣、補(bǔ)骨脂或芡實;兼咯痰量多、痰黏等癥加陳皮、茯苓、法半夏或竹茹。2組患者療程均為3個月。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 肺功能 采用德國耶格肺功能儀測量2組患者治療前后最大肺活量占預(yù)計值的百分比(vital capacity max/predict value, VCmax%)、肺總量占預(yù)計值的百分比(total lung capacity/predict value, TLC%)和一氧化碳彌散量占預(yù)計值的百分比(carbon monoxide diffusing capacity/predict value, DLCO%)。

2.2.2 6MWD 患者在長約30 m的平地上往返步行測試,根據(jù)自身實際情況調(diào)整步伐急緩,實驗終止后測量并比較2組患者治療前后6 MWD變化情況。

2.2.3 SpO2記錄2組患者治療前后SpO2的改善情況。

2.2.4 SGRQ評分 包括癥狀、疾病影響及活動受限評分,由患者在安靜條件下自主填寫,采用加權(quán)平均法計算得出總評分,總分0～100分,評分越高表示生活質(zhì)量越差。

2.2.5 KL-6檢測 采集2組患者治療前后外周血5 mL,離心取上清,-70 ℃保存,ELISA法檢測血清樣品中KL-6含量。

2.2.6 HRCT半定量評分 選擇主動脈弓上緣、氣管隆突、右膈頂上1 cm水平層面為代表性層面,將這3個層面分為左右2個肺區(qū),同時對6個肺區(qū)進(jìn)行評分,評分標(biāo)準(zhǔn)詳見表1[11]。每個肺區(qū)的評分=影像學(xué)特征評分×累及范圍評分,每位患者的HRCT半定量評分即為6個肺區(qū)評分的總和[12]。評分越高表示肺損害程度越重。HRCT影像由2名經(jīng)驗豐富的閱片醫(yī)師評議,有異議時請第3位醫(yī)師評議并協(xié)商達(dá)成一致。

表1 HRCT半定量評分表

2.2.7 肺功能分級與HRCT半定量評分相關(guān)性 根據(jù)DLCO%指標(biāo)將肺功能分為正常(DLCO%≥80%),輕度(60%≤DLCO%≤79%),中度(40%≤DLCO%≤59%),重度(DLCO%<40%或無法完成肺功能檢測)[13]。采用Spearman檢驗分析2組患者治療前后肺功能分級與HRCT半定量評分的相關(guān)性。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組患者肺功能比較

組內(nèi)比較,治療后試驗組患者TLC%明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組患者VCmax%明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。組間比較,試驗組患者治療后VCmax%、TLC%和DLCO%均高于對照組,但僅DLCO%差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表2。

表2 治療前后2組患者肺功能比較

3.2 2組患者6 MWD比較

2組患者6MWD比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 治療前后2組患者6 MWD比較

3.3 2組患者SpO2比較

2組患者SpO2比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 治療前后2組患者SpO2比較

3.4 2組患者SGRQ評分比較

組內(nèi)比較,試驗組患者治療后SGRQ總分、癥狀評分及影響評分均下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);對照組患者僅癥狀評分下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較,治療后試驗組患者SGRQ總分、癥狀評分和影響評分均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 治療前后2組患者SGRQ評分比較(分,

3.5 2組患者血清KL-6水平比較

治療后試驗組患者血清KL-6水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 治療前后2組患者血清KL-6水平比較

3.6 2組患者HRCT半定量評分比較

最終得到對照組和試驗組患者各13例HRCT影像學(xué)結(jié)果。治療后試驗組患者HRCT半定量評分明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),見表7。

表7 治療前后2組患者HRCT半定量評分比較(分,

3.7 肺功能分級與HRCT半定量評分相關(guān)性比較

雙變量Spearman檢驗結(jié)果顯示,肺功能分級和HRCT半定量評分呈正相關(guān)性(r=0.849,P<0.01),見表8。

表8 2組患者肺功能分級與HRCT半定量評分相關(guān)性(分,

4 討論

IPF起病隱匿,肺功能呈不可逆性損害,主要病理特征為肺泡結(jié)構(gòu)紊亂、彌漫性肺泡炎,最終發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化,嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[14]。IPF病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全明確。西醫(yī)臨床多用抗炎抗纖維化、抗氧化及免疫抑制等藥物治療[15],但價格昂貴且不良反應(yīng)常見,因此積極尋求安全有效的治療方法成為臨床研究熱點。

中醫(yī)認(rèn)為本病屬“肺痿”“肺痹”“咳嗽”“喘證”等范疇,“肺痿”最早論述于《黃帝內(nèi)經(jīng)》載“故肺熱葉焦。則皮毛虛弱,急薄,著則生痿躄也”[16]。多因先天稟賦不足或飲食勞倦、七情內(nèi)傷等損耗正氣,復(fù)因外感六淫或臟腑虛弱,液聚血停,漸生痰濁瘀血,虛虛實實,循環(huán)往復(fù),肺臟枯萎不榮,邪長正消,遷延日久,肺脾腎三臟虧虛,表現(xiàn)為喘息氣短、干咳少痰、神疲乏力等癥狀,病機(jī)總屬氣虛絡(luò)瘀,痰瘀阻肺貫穿疾病始終[17],治療以補(bǔ)肺活血,祛痰化瘀為主。芪術(shù)肺纖湯中以黃芪、紅景天劑量最大,用為君藥,具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效,可直達(dá)病變臟腑。蘆根清肺解熱生津,莪術(shù)活血祛瘀,全蝎搜痰刮絡(luò),另取黨參補(bǔ)氣健脾、堅實腠理,四者同為臣藥,一可祛除實邪,二使肺葉漸復(fù)生機(jī)。又佐以山茱萸、淫羊藿補(bǔ)腎陽腎陰,腎精充盈則上滋肺金,精盈氣充則九竅通利。

現(xiàn)代藥理研究表明黃芪中黃酮、皂苷、多糖組分配比可以改善IPF的病理表現(xiàn),延緩肺纖維化發(fā)展,作用機(jī)制可能與抑制肺上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和分化的發(fā)展、調(diào)控自噬水平有關(guān)[18];紅景天可通過上調(diào)α平滑肌肌動蛋白表達(dá)、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成增多來改善由轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor beta 1,TGF)-β1誘導(dǎo)的人胚肺成纖維MRC-5細(xì)胞的纖維化表型[19];蘆根水提取物可減輕小鼠肺組織炎癥及纖維化損傷,其作用機(jī)制可能與抑制核因子(nuclear factor, NF)-κB信號通路有關(guān)[20];而莪術(shù)醇可抑制TGF-β1和纖溶酶原激活物抑制因子 (plasminogen activator inhibitor, PAI) -1的表達(dá),緩解博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化[21];淫羊藿苷可通過抑制Wnt/β-Catenin信號通路活性,提高M(jìn)RC-5的抗氧化能力,有效抑制MRC-5的活化,緩解肺纖維化進(jìn)展[22]。

IPF患者肺功能損害常為限制性的通氣功能障礙,表現(xiàn)為肺總量及肺活量減少、彌散功能的降低,其原因主要是由于肺受損時Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受到刺激,誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化并聚集于肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)所致[23]。本研究顯示治療后試驗組患者DLCO%明顯高于對照組,表明芪術(shù)肺纖湯可通過提升DLCO%指標(biāo)延緩IPF患者肺功能損害。SGRQ評分是IPF患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一,當(dāng)總分高于30分時與病死率高有關(guān)[24]。治療后試驗組患者SGRQ總分、癥狀評分、疾病影響評分均明顯低于對照組,提示芪術(shù)肺纖湯可減輕患者臨床癥狀和疾病不良影響,整體療效優(yōu)于對照組。血清KL-6主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞,是反映IPF疾病進(jìn)展、嚴(yán)重程度和生存預(yù)后的重要生物標(biāo)志物[25]。HRCT是目前診斷IPF肺纖維化程度的重要工具,有研究表明HRCT影像所示的肺纖維化程度與肺功能指標(biāo)存在較好的負(fù)相關(guān)性,可用于評估IPF患者的肺功能尤其是彌散功能的障礙情況[26]。治療后試驗組患者血清KL-6和HRCT半定量評分均明顯低于對照組,且肺功能分級與HRCT半定量評分呈正相關(guān),表明芪術(shù)肺纖湯可通過降低血清KL-6水平及HRCT半定量評分,延緩IPF患者肺纖維化進(jìn)程。6MWD可直觀反映患者的心肺功能及運(yùn)動耐量,有研究表明在24周內(nèi)6MWD減少25 m,是預(yù)測1年內(nèi)病死率原因的獨(dú)立預(yù)測因子[27]。SpO2則反映了IPF患者血液攜帶氧氣的能力,在呼吸系統(tǒng)中也是非常重要的指標(biāo)[28]。治療后試驗組患者6MWD和SpO2較對照組略有增加,提示芪術(shù)肺纖湯對改善患者缺氧狀態(tài)及預(yù)后有一定的療效?？紤]本研究治療周期較短及IPF患者病情在6 MWD及SpO2指標(biāo)上變化不明顯,后期將進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲試驗,延長觀察周期,優(yōu)化觀察指標(biāo),為臨床治療提供依據(jù)。

綜上所述,HRCT肺纖維化程度和肺功能分級呈正相關(guān),芪術(shù)肺纖湯可提高IPF患者DLCO%指標(biāo),延緩肺功能下降,降低SGRQ總分、癥狀評分及疾病影響評分,有效減輕患者臨床癥狀和疾病不良影響,同時降低血清KL-6水平及HRCT半定量評分,在一定程度上延緩IPF患者的肺纖維化進(jìn)展,值得臨床推廣應(yīng)用。