常 靜 張玉姣 周光德

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科,北京,100069;2中日友好醫(yī)院感染疾病科,北京,100029

猴痘(monkeypox,MPX)的致病源猴痘病毒(monkeypox virus)屬于痘病毒科正痘病毒屬,是一種雙鏈DNA病毒[1],近年有流行趨勢,男男性行為的艾滋病人群多見[2]。2022年7月,世界衛(wèi)生組織宣布MPX為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”[3]。中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示,2023年8月內(nèi)地猴痘感染病例數(shù)量新增501例。病例數(shù)量雖多,但關(guān)于猴痘患者皮損處皮膚病理組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的文獻有限。本文報道3例猴痘病例,分析其臨床表現(xiàn)、皮膚組織病理改變,以增強病理醫(yī)師對此病皮膚病理的認(rèn)識,提高病理診斷的準(zhǔn)確性。

1 材料與方法

1.1 材料 3例艾滋病合并MPX患者均為我院2023年7～8月住院患者。艾滋病患者的診斷參照《中國艾滋病診療指南》。

1.2 方法 皮膚活檢組織經(jīng)4%中性甲醛溶液固定,常規(guī)脫水、包埋、切片后,行常規(guī)HE染色、免疫組化染色和原位雜交。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 患者1,男,39歲,6天前出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38.5℃,伴肛周、陰囊皰疹及腹股溝淋巴結(jié)腫大,3天前皰疹逐漸發(fā)展至口唇、舌尖、手指及腋下,并有膿皰樣改變,肛周及陰囊處皮疹干燥、結(jié)痂(圖1a);既往HIV抗體陽性13年,持續(xù)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral therapy,ART),期間基礎(chǔ)CD4+淋巴細胞500～600個/μL、HIV病毒載量檢測TND(未檢測到)或<40。此次入院查CD4+淋巴細胞774個/μL,行腋下皰疹活檢(圖1b～1e)。

圖1 患者1臨床及病理表現(xiàn) 1a:腋下臍凹樣皰疹;1b:局灶表皮碎屑狀壞死(HE,×40);1c:壞死周圍細胞海綿水腫、網(wǎng)狀變性(HE,×100);1d:真皮淺層較多淋巴細胞、中性粒細胞浸潤(HE,×200);1e:表皮真皮交界處出血性壞死較明顯(HE,×200) 圖2 患者2臨床及病理表現(xiàn) 2a:生殖器周圍中央凹陷、表面見黑痂;2b:表皮增厚、局部呈碎屑狀壞死、并延伸至真皮淺層(HE,×40);2c:壞死周圍細胞海綿水腫、氣球樣變(HE,×100);2d:基底層細胞核大深染、核形不規(guī)則具非典型性(HE,×200);2e:局灶表皮細胞胞質(zhì)見嗜酸性小體(箭頭所示;HE,×200) 圖3 患者3臨床及病理表現(xiàn) 3a:生殖器周圍大面積潰瘍形成;3b:表皮碎屑狀壞死,范圍廣(HE,×40);3c:壞死周圍細胞網(wǎng)狀變性、氣球樣變(HE,×100);3d:上皮角增生、基底層細胞核大深染具非典型性,真皮淺層嗜酸性粒細胞易見(HE,×200);3e:局部表皮細胞胞質(zhì)見嗜酸性小體(箭頭所示;HE,×200)

患者2,男,42歲,12天前無明顯誘因出現(xiàn)生殖器周圍皰疹,呈簇狀分布、表面見分泌物,皰疹逐漸擴散至面部、頭皮、背部及四肢,無發(fā)熱(圖2a);既往HIV抗體陽性及肺結(jié)核病史1年余,ART及抗結(jié)核治療中。入院HIV病毒載量檢測TND(未檢測到),CD4+淋巴細胞101個/μL,行生殖器皰疹活檢(圖2b～2e)。

患者3,男,36歲,1個月前生殖器右側(cè)皮膚出現(xiàn)米粒大小皮疹,伴瘙癢、疼痛,逐漸增大,10天前破潰并顯著增大,同時左小腿、臀部及腰部發(fā)現(xiàn)綠豆大小皮疹,間斷發(fā)熱,體溫最高39.2℃,伴寒戰(zhàn)(圖3a);既往HIV抗體陽性6年,未規(guī)律ART,1年前CD4+淋巴細胞200個/μL,3個月前CD4+淋巴細胞22個/μL、HIV病毒載量12萬/mL。入院HIV病毒載量檢測1296 copies/mL,行右側(cè)腹股溝潰瘍活檢(圖3b～3e)。

3例患者均為男性,年齡36～42歲。臨床表現(xiàn)均為無明顯誘因出現(xiàn)生殖器周圍皮膚皰疹,呈簇狀分布,表面見分泌物,皰疹逐漸擴散至面部、頭皮、背部及四肢,其中1例出現(xiàn)皮膚潰瘍,面積約3 cm。2例伴發(fā)熱,1例有腹股溝淋巴結(jié)腫大。實驗室檢查:3例患者外周血HIV抗體(+),HIV病毒載量2例未檢測到,1例1296 copies/mL,CD4+T淋巴細胞2例低于參考值下限,分別為101個/μL、22個/μL。北京疾控中心回報3例患者咽拭子、皮疹拭子及肛拭子等標(biāo)本猴痘病毒PCR檢測結(jié)果陽性、基因分型屬于IIb分支(西非分支)。

2.2 組織病理 3例患者肉眼及顯微鏡下所見如圖1～3所示,所有患者表皮均出現(xiàn)不同程度碎屑狀壞死,壞死周圍細胞海綿水腫、網(wǎng)狀變性和氣球樣變,真皮淺層多量淋巴細胞、中性及嗜酸性粒細胞浸潤。其中,患者1病變輕且較新鮮,炎癥局限,表真皮交界處出血性壞死較明顯;患者2病變程度居中,碎屑狀壞死延伸至真皮淺層;患者3皮損面積大、碎屑狀壞死范圍廣,潰瘍形成處碎屑狀壞死顯著且彌漫,真皮淺層嗜酸性粒細胞易見(圖3d);3例上皮角不同程度增生,患者2和3局部基底細胞核大深染、核形不規(guī)則具非典型性(圖2d、3d);局灶表皮細胞胞質(zhì)見嗜酸性小體(圖2e、3e)?；颊?病程短、病變較輕,上皮角增生不明顯且基底細胞未見非典型性、表皮細胞胞質(zhì)未見明確嗜酸性小體。所有病例單純皰疹病毒HSV-1、HSV-2免疫組化染色陰性、原位雜交檢測EB病毒編碼的RNA(EBER)陰性。病理診斷:考慮病毒感染。

3 討論

猴痘臨床癥狀和體征表現(xiàn)不一,通常以發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛等全身癥狀發(fā)病,伴多部位或全身淋巴結(jié)腫大;近期國內(nèi)報道的病例多無前驅(qū)癥狀,部分患者局部淋巴結(jié)腫大,皮損不彌漫[4-8]。本分析中2例患者有發(fā)熱,1例伴腹股溝淋巴結(jié)腫大,與文獻報道相似。猴痘以皮損為主要改變,累及部位不同,文獻報道95%的患者具有皮疹,73%有肛門生殖器病變,41%存在黏膜病變[9]。以往文獻示猴痘感染者皮疹常從面部開始蔓延[10],近年來報道示患者生殖器、肛周部位皮疹常為首發(fā)表現(xiàn),與以男男性行為為主的傳播方式相關(guān)[11],國內(nèi)報道6例及本文中3例首發(fā)皮疹均為生殖器周圍、且均有男男高危性行為,8例擴散至全身其他部位,有4例患者外周血HIV抗體(+)(表1)。PCR檢測病毒脫氧核糖核酸是猴痘首選實驗室檢測方法,直接于皮疹處取樣核酸檢測陽性率高,該處病毒載量高[12],本研究中3例患者皮疹拭子、咽拭子及肛拭子等標(biāo)本猴痘病毒PCR檢測陽性,序列為西非分支,且皮疹拭子的CT值最低,與文獻相符。

表1 我國報道的6例猴痘及本文3例猴痘患者臨床特點

該分析中,3例患者感染猴痘分支相同,患者2和3皮損面積較大、臨床癥狀較重,皮損部位較患者1廣泛伴局部潰瘍形成,雖然均為HIV抗體(+),但患者1免疫狀態(tài)正常,CD4+淋巴細胞數(shù)值高,患者2和3免疫狀態(tài)低下,CD4+淋巴細胞數(shù)值低,推測患者皮疹的嚴(yán)重程度可能與免疫狀態(tài)有關(guān);另一方面,患者2和3于南方感染,不同于患者1的北方感染,癥狀輕重是否與地域相關(guān)需積累病例有待于進一步分析。皮膚病理活檢有必要,國內(nèi)報道病例2例有活檢,本文3個病例均行皮損活檢且組織形態(tài)學(xué)表現(xiàn)一致、具特異性,組織病理可有效提示MPX。同時,需要與水痘、生殖器皰疹、梅毒及傳染性軟疣等進行鑒別。水痘為典型水皰疹,水皰范圍廣泛、棘細胞層氣球變性顯著,真皮淺層血管周圍以淋巴細胞為主炎細胞浸潤,而中性粒細胞及核碎不明顯;生殖器皰疹由單純皰疹病毒(HSV)感染引起,表皮可見病毒包涵體、通過HSV免疫組化染色有效鑒別;梅毒皮膚病變以小血管周圍大量淋巴細胞、漿細胞浸潤明顯,缺乏表皮形態(tài)學(xué)改變;傳染性軟疣表皮呈火山口樣、角質(zhì)形成細胞胞漿內(nèi)見特征性軟疣小體。對于MPX的診斷,PCR檢測是金標(biāo)準(zhǔn),行皮損活檢有必要。根據(jù)我們的經(jīng)驗,正是參考總結(jié)了患者1和2的組織學(xué)特點,及時告知臨床患者3的皮損符合猴痘,與其之后回報的PCR結(jié)果相符,說明該類患者皮損活檢的重要性和皮膚病理形態(tài)學(xué)的特異性。

本文分析了3例艾滋病合并猴痘患者的臨床表現(xiàn)、皮疹病理組織形態(tài)學(xué),鏡下病變典型具特征性,以提高病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。疑似患者建議及時行皮膚活檢,關(guān)注皮膚病理形態(tài)學(xué)特征,避免漏診誤診。