游淑瓊 姜福瓊 吳 倩

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科,云南昆明,650000

皮膚作為人體的第一道防線,容易受到外界環(huán)境的傷害。皮膚損傷可能伴隨局部周圍神經(jīng)的損傷。皮膚和周圍神經(jīng)的損傷是臨床常見的問題,其治療和修復(fù)一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(Stromal cell-derived factor-1, SDF-1)又稱趨化因子配體12(Chemokine ligand 12, CXCL12),通過與其受體CXC趨化因子受體4(CXC chemokine receptor4, CXCR4)結(jié)合[1],參與多種生物學(xué)過程,包括細(xì)胞遷移、增殖和分化等,在胚胎發(fā)育、血管生成與修復(fù)、腫瘤發(fā)生發(fā)展、內(nèi)皮祖細(xì)胞及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢和遷移以及免疫炎癥方面都具有重要作用[2]。在皮膚損傷修復(fù)中,SDF-1/CXCR4軸被發(fā)現(xiàn)在多個(gè)階段發(fā)揮重要作用。研究表明,SDF-1的表達(dá)在創(chuàng)傷后迅速上調(diào),吸引表達(dá)CXCR4受體的干細(xì)胞和炎癥細(xì)胞進(jìn)入損傷區(qū)域,促進(jìn)組織修復(fù)和再生[3]。此外,SDF-1還參與新生血管形成和纖維組織生成等過程,對(duì)于創(chuàng)傷后的血管重建和瘢痕形成具有重要影響。在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中,SDF-1/CXCR4軸同樣發(fā)揮重要作用。神經(jīng)損傷后,SDF-1的表達(dá)在損傷部位上調(diào),吸引表達(dá)CXCR4受體的神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)元前體細(xì)胞遷入損傷區(qū)域,促進(jìn)神經(jīng)再生和功能恢復(fù)。研究還發(fā)現(xiàn),SDF-1通過調(diào)控細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)等機(jī)制[4,5],對(duì)于神經(jīng)損傷修復(fù)具有調(diào)節(jié)作用。然而,目前尚未有文獻(xiàn)系統(tǒng)報(bào)道SDF-1/CXCR4在皮膚損傷修復(fù)及周圍神經(jīng)損傷修復(fù)過程的影響。因此,本文旨在系統(tǒng)闡述SDF-1/CXCR4軸在皮膚創(chuàng)面愈合、瘢痕形成過程以及局部感覺神經(jīng)損傷修復(fù)方面的作用。

1 皮膚創(chuàng)面愈合及損傷處神經(jīng)修復(fù)過程

皮膚創(chuàng)面損傷后的修復(fù)過程可以分為四個(gè)階段:止血階段、炎癥反應(yīng)階段、細(xì)胞增殖階段和新生組織重塑階段[6]。這個(gè)過程是動(dòng)態(tài)的,不同階段的過程可能會(huì)有重疊和交叉。在修復(fù)過程中有多種炎性細(xì)胞、組織修復(fù)細(xì)胞、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的參與。同時(shí),創(chuàng)面的大小、深度和位置會(huì)影響修復(fù)過程的持續(xù)時(shí)間和結(jié)果。較大或較深的創(chuàng)面需要更長(zhǎng)時(shí)間來完全修復(fù),有時(shí)還需要外部材料來輔助修復(fù)。然而,目前醫(yī)學(xué)上所應(yīng)用的皮膚損傷修復(fù)材料成本高且材料儲(chǔ)存條件嚴(yán)格,因此加速自體修復(fù)過程并開發(fā)新的皮膚創(chuàng)面修復(fù)方式具有重要意義。

當(dāng)機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí),往往伴隨著周圍神經(jīng)損傷,導(dǎo)致局部感覺和運(yùn)動(dòng)功能的破壞,及時(shí)修復(fù)損傷神經(jīng)并與相應(yīng)的靶器官建立突觸連接也是改善預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。與中樞神經(jīng)損傷不同的是,外周神經(jīng)損傷是可以再生修復(fù)的[5]。在外周神經(jīng)損傷初期,斷端遠(yuǎn)處的神經(jīng)無法接收來自胞體的營養(yǎng),而發(fā)生變性和解體,產(chǎn)生脫髓鞘反應(yīng),即華勒變性。在華勒變性過程中,斷端產(chǎn)生大量細(xì)胞碎片,阻塞軸突再生通路。同時(shí),神經(jīng)斷端的施萬細(xì)胞通過脫髓鞘后發(fā)生重塑,形成修復(fù)型施萬細(xì)胞,這些修復(fù)型施萬細(xì)胞可以促使斷端髓鞘自噬,并促進(jìn)局部趨化因子表達(dá)增加,從而招募巨噬細(xì)胞來清除斷端間的神經(jīng)碎片并抑制炎癥反應(yīng)。局部巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及一系列相關(guān)細(xì)胞因子引導(dǎo)“神經(jīng)橋”的產(chǎn)生,為軸突再生提供適應(yīng)性微環(huán)境[7-9]。

2 SDF-1在皮膚創(chuàng)面愈合中的作用

當(dāng)皮膚遭受損傷時(shí), SDF-1/CXCR4軸在皮膚損傷修復(fù)的四個(gè)階段中發(fā)揮不同的作用。當(dāng)皮膚受損時(shí),創(chuàng)面周圍的組織會(huì)缺氧,這時(shí)SDF-1表達(dá)上調(diào),吸引多種細(xì)胞,如干細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和上皮細(xì)胞等[10]進(jìn)入損傷區(qū)域。一方面,SDF-1會(huì)招募表達(dá)CXCR4的炎癥細(xì)胞到受損部位,清除外來物質(zhì)和局部壞死組織碎片。另一方面,在修復(fù)過程中,SDF-1的表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移,刺激內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),導(dǎo)致新的血管形成,提供損傷區(qū)域所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì),為組織重建提供基礎(chǔ)[11-13]。再者,SDF-1還可以促進(jìn)表達(dá)CXCR4的干細(xì)胞歸巢至受損部位[2],促進(jìn)再上皮化及細(xì)胞增殖。此外,有研究表明脂肪干細(xì)胞(adipose-derived stem cells,ADSCs)在修復(fù)全層皮膚缺損中發(fā)揮重要作用,已被證實(shí)其可以促進(jìn)血管生成、成纖維細(xì)胞的遷移、分化及巨噬細(xì)胞的趨化性上調(diào),從而增強(qiáng)傷口愈合過程。而SDF-1作為一種強(qiáng)效趨化因子,可在傷口愈合過程中調(diào)節(jié)和控制ADSCs的遷移[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)SDF-1α可以將巨噬細(xì)胞表型從M1促炎表型極化為M2促修復(fù)表型狀態(tài)[15],這種表型的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致腫瘤壞死因子α(tumer necrosis factor-α, TNF-α)和核因子κB(nuclear factor of kappaB, NF-κB)的減少,并促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)、VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor, BFGF)的產(chǎn)生,進(jìn)一步促進(jìn)血管生成,促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移[16]。有效的定向遷移離不開細(xì)胞間的黏附,組織間的黏附是皮膚損傷修復(fù)的重要環(huán)節(jié)。SDF-1/CXCR4軸可以通過調(diào)節(jié)黏附分子的表達(dá)來影響細(xì)胞間的黏附。在SDF-1的刺激下,極遲抗原4(very late antugen-4, VLA-4)介導(dǎo)的對(duì)纖維連接蛋白的黏附會(huì)增加,從而增強(qiáng)組織修復(fù)的整體黏附[17]。

綜上所述,SDF-1/CXCR4在皮膚組織修復(fù)過程中具有重要的作用,通過招募炎癥細(xì)胞、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移及調(diào)控干細(xì)胞的遷移、增殖和分化等機(jī)制,促進(jìn)皮膚損傷的修復(fù)。這些研究結(jié)果為開發(fā)SDF-1/CXCR4相關(guān)的治療策略提供了有力的依據(jù),有望為皮膚損傷患者的康復(fù)提供更有效的治療手段。

3 SDF-1在皮膚損傷處神經(jīng)修復(fù)的作用

與皮膚不同,神經(jīng)肌肉連接處并沒有相應(yīng)的屏障來保護(hù)它,因此更容易受到外部創(chuàng)傷、神經(jīng)毒素和自身抗體的攻擊[18]。如果這種病變持續(xù)惡化下去,就會(huì)影響到末梢神經(jīng)的功能,進(jìn)而引起局部皮膚感覺和運(yùn)動(dòng)的異常。SDF-1在神經(jīng)修復(fù)方面也起著重要的作用。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同,外周神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)元再生的能力,因此它具備強(qiáng)大的修復(fù)功能。當(dāng)局部組織受損后,施萬細(xì)胞會(huì)快速合成SDF-1α,進(jìn)一步與神經(jīng)斷端表達(dá)的CXCR4結(jié)合,促進(jìn)軸突再生,從而恢復(fù)急性神經(jīng)終端損傷后神經(jīng)肌肉連接的功能和結(jié)構(gòu)[18,19]。除了CXCR4,SDF-1的相關(guān)受體還包括CXCR7。SDF-1/CXCR4/CXCR7復(fù)合物不僅能促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞(neural precursor cells, NPCs)的遷移、增殖和分化,還能促進(jìn)軸突的延伸和分支,支持再髓鞘的形成[2,4]。研究表明,通過骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善糖尿病神經(jīng)病變,這是通過誘導(dǎo)周圍神經(jīng)的神經(jīng)營養(yǎng)作用、血管生成和髓鞘再生來實(shí)現(xiàn)的[20]。通過前文的內(nèi)容可以推測(cè),SDF-1可以通過趨化骨髓間質(zhì)干細(xì)胞來改善神經(jīng)病變。另一方面,各種神經(jīng)損傷和糖尿病神經(jīng)病變引起的慢性疼痛,有學(xué)者認(rèn)為SDF-1/CXCR4軸可能參與其中的疼痛過程[21-23]。其機(jī)制可能是SDF-1可以趨化炎細(xì)胞至損傷部位,促進(jìn)神經(jīng)炎癥的發(fā)生和神經(jīng)-膠質(zhì)相互作用。研究發(fā)現(xiàn),使用CXCR4受體阻滯劑(AMD3100)可以改善相應(yīng)的神經(jīng)疼痛[24],進(jìn)一步證明了SDF-1/CXCR4軸在神經(jīng)疼痛中的作用。因此,可以將SDF-1/CXCR4軸作為減輕患者疼痛、修復(fù)神經(jīng)損傷的相應(yīng)靶點(diǎn)。

4 SDF-1對(duì)皮膚創(chuàng)傷后瘢痕的作用

有文獻(xiàn)證實(shí),SDF-1/CXCR4軸參與心臟、肝臟、腎臟及皮膚纖維化的過程[25]。當(dāng)SDF-1/CXCR4軸在皮膚受傷后過度活化,會(huì)導(dǎo)致過度的纖維組織形成,從而形成疤痕[26]。這種過度纖維組織的形成會(huì)破壞原有的皮膚組織結(jié)構(gòu),導(dǎo)致皮膚附屬器的減少,使皮膚的出汗和散熱功能受到障礙,嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量。目前,治療瘢痕疙瘩的方法主要有類固醇局部注射、手術(shù)切除和放療等,但這些方法存在易復(fù)發(fā)的問題。術(shù)后輔助放療目前雖是一種不錯(cuò)的治療方案,但需對(duì)放射源和照射劑量嚴(yán)格選擇,否則會(huì)引發(fā)局部潰瘍或皮膚色沉等不良反應(yīng)[27]。前面提到,SDF-1/CXCR4軸可以促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生,而嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致組織纖維化,從而形成瘢痕。另一方面,SDF-1在人體皮膚中樹突狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),當(dāng)皮膚受到創(chuàng)傷時(shí),真皮中成纖維細(xì)胞上CXCR4受體的表達(dá)增加,進(jìn)而增加局部成纖維細(xì)胞的浸潤,從而促進(jìn)疤痕的形成[26]。有研究表明,AMD3100可在皮膚損傷修復(fù)的炎癥反應(yīng)階段適當(dāng)減少招募表達(dá)CXCR4的炎細(xì)胞,減輕炎癥反應(yīng),從而減輕后續(xù)組織過度增生[17,28]。因此,干預(yù)SDF-1/CXCR4軸的作用可以減少組織纖維化的程度,可能為無疤痕修復(fù)提供重要的思路。

5 小結(jié)與展望

SDF-1/CXCR4軸在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)、外周神經(jīng)的修復(fù)及瘢痕形成中發(fā)揮重要的作用,它可以作為一個(gè)治療的靶點(diǎn),通過調(diào)節(jié)SDF-1/CXCR4軸的活性,可以促進(jìn)創(chuàng)傷和神經(jīng)的修復(fù),減少創(chuàng)傷后的疤痕形成,甚至達(dá)到無疤的效果;此外,SDF-1/CXCR4軸似乎也可以作為一個(gè)鎮(zhèn)痛的靶點(diǎn),這意味著,通過調(diào)控SDF-1/CXCR4軸的活性,可能可以減輕患者的疼痛感,為疼痛治療提供新的途徑。

總之,SDF-1/CXCR4軸在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)、外周神經(jīng)損傷修復(fù)以及疤痕形成中都發(fā)揮著不同的作用,為未來的研究者在治療皮膚創(chuàng)傷和神經(jīng)損傷方面提供新的希望。