袁瑞清 陳聲利 劉 紅 施仲香

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟(jì)南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

甲扁平苔蘚(nail lichen planus, NLP)是一種病因不明的炎癥性疾病,甲異常出現(xiàn)于大約10%的扁平苔蘚(lichen planus, LP)患者[1]。甲扁平苔蘚嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致甲脫落,影響患者生產(chǎn)勞作和生活質(zhì)量,因此積極治療甲扁平苔蘚很有必要。甲扁平苔蘚目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,傳統(tǒng)治療如甲內(nèi)注射曲安奈德、口服糖皮質(zhì)激素、口服維A酸、口服免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、環(huán)孢素或嗎替麥考酚酯)等卻常因需要忍受注射帶來的劇烈疼痛等明顯的不良反應(yīng)以及治療效果不佳而使用受限[2]。托法替布是一種口服小分子JAK抑制劑,抑制所有JAKs但優(yōu)先抑制JAK1和JAK3[3]。本文報(bào)道JAK抑制劑托法替布治療甲扁平苔蘚有效,并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

臨床資料患者,男,55歲。甲變形1年半,無明顯不適,外院按“甲真菌病”口服“伊曲康唑”0.2 g/次,2次/天,連續(xù)服用一周,停藥三周再服用,治療數(shù)月效果不明顯;自述因不適經(jīng)常摩擦甲板,近2個月甲板軟化,部分甲板近心端呈褐色?；颊呒韧悄虿《嗄?右位心,否認(rèn)肝炎、結(jié)核、腫瘤和血栓等其他系統(tǒng)疾病史,否認(rèn)藥物過敏史和其他過敏史,否認(rèn)家族史,從事建筑工作,否認(rèn)不良嗜好。皮膚科查體:手足多個甲板萎縮變薄,質(zhì)地軟化,部分甲板呈褐色,未見明顯增厚及縱嵴(圖1),口腔黏膜可見灰色網(wǎng)紋。左側(cè)中指甲組織病理示:符合甲扁平苔蘚(圖2)。化驗(yàn)檢查:白細(xì)胞10.09×109/L↑,嗜酸性粒細(xì)胞0.75×109/L↑,谷丙轉(zhuǎn)氨酶55 U/L↑,空腹血糖7.1 mmol/L↑。診斷:甲扁平苔癬。獲得知情同意并排除禁忌癥后予口服托法替布5 mg/次,2次/天。每月隨訪,治療6個月甲板逐漸恢復(fù)正常,褐色變區(qū)域逐漸變淡消失(圖3),未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),繼續(xù)隨訪中。

圖1 1a:右手治療前;1b:左手治療前;1c:左拇指治療前;1d:左環(huán)指治療前;1e:右中指治療前

圖2 甲板致密角化,甲皺襞腹側(cè)顆粒層增厚,基底層液化,真皮淺層淋巴細(xì)胞帶狀浸潤(2a:HE,×40;2b:HE,×200;2c:HE,×400)

圖3 3a:右手治療后;3b:左手治療后;3c:左拇指治療后;3d:左環(huán)指治療后;3e:右中指治療后

討論甲扁平苔蘚(nail lichen planus, NLP)可表現(xiàn)為甲板增厚或變薄、縱向隆起、遠(yuǎn)端甲板裂開、甲松解、甲破裂、甲下角化過度,出現(xiàn)縱嵴、縱溝、新月形紅斑和翼狀胬肉,嚴(yán)重時(shí)引起甲脫落[4-6]。甲扁平苔蘚可單獨(dú)發(fā)生或與皮膚黏膜受累相關(guān)。扁平苔蘚(lichen planus, LP)是一種丘疹鱗狀皮膚病,通常表現(xiàn)為瘙癢性多角形紫紅色扁平丘疹[7],通常累及皮膚、黏膜、頭皮和指甲,其中指甲病變(甲扁平苔蘚)的發(fā)生率約為10%[1]。

扁平苔蘚主要是由角質(zhì)形成細(xì)胞對CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)引起的。CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用最終誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡[8]。因?yàn)镮FN-γ途徑增加了角質(zhì)形成細(xì)胞對炎癥信號的敏感性,所以T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答通過IFN-γ途徑致敏的角質(zhì)形成細(xì)胞被強(qiáng)化[9]。在IFN-γ活性增加后,角質(zhì)形成細(xì)胞的MHC I表達(dá)主要通過JAK1/STAT1途徑增加[10]。另外Alves de Medeiros等[11]證明,扁平苔蘚的炎癥皮膚中JAK3和JAK1過表達(dá)。分子研究已經(jīng)證明,抑制JAK/STAT通路可以潛在地保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞免受細(xì)胞毒性反應(yīng)[12]。

JAK激酶(Janus kinases, JAKs)包括四個亞型:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2;STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)家族包括7種亞型:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6。IFN受體在細(xì)胞表面的相互作用導(dǎo)致JAK家族激酶的激活,激活的JAKs使STAT蛋白磷酸化,磷酸化的STAT以二聚體形式轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[13,14]。

托法替布(Tofacitinib)又稱托法替尼,是一種新型泛JAK抑制劑,通過抑制IL-6對STAT1、STAT3和STAT5的磷酸化發(fā)揮作用,并主要抑制JAK1和JAK3的磷酸化和活化,對JAK2也有一定的抑制作用[12,15]。在托法替布治療后,JAKs不能磷酸化下游的細(xì)胞因子受體,受體不能?？縎TATs并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,從而抑制基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[16]。托法替布作為全球首個被批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑,其也可治療多種炎癥性皮膚病[17,18],包括扁平苔蘚[19,20]。其他JAK抑制劑在治療皮膚病方面也顯現(xiàn)出一定的療效[21-27]。

目前國內(nèi)暫無托法替布治療甲扁平苔蘚的報(bào)道,國外(瑞士)僅報(bào)道了1例[28]57歲女性甲扁平苔蘚患者,合并甲減和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,既往有斑禿病史,糖皮質(zhì)激素治療6個月無效,隨后改用甲氨蝶呤,期間患者所有指甲均出現(xiàn)嚴(yán)重的不透明粗甲,指甲病理學(xué)檢查符合甲扁平苔蘚?；颊咭蚴止δ苁軗p而停用甲氨蝶呤,之后改用甲內(nèi)注射曲安奈德(10 mg/mL·m)和口服阿利維A酸(30 mg/d)治療6個月,均因病情未能改善而拒用。最后因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎惡化而口服托法替布5 mg每日兩次,治療6個月后斑禿和甲扁平苔蘚恢復(fù)正常。

本文同時(shí)復(fù)習(xí)了其他JAK抑制劑治療甲扁平苔蘚文獻(xiàn),僅在國外(瑞士)1例報(bào)道巴瑞克替尼治療重度甲扁平苔蘚[29],為一例60歲女性,主訴一年前出現(xiàn)手部所有指甲嚴(yán)重營養(yǎng)不良,診斷為重度甲扁平苔蘚,接受肌內(nèi)注射曲安奈德(40 mg/m)并口服阿維A(25 mg/d),治療5個月沒有改善,改為服用甲氨蝶呤,因療效不顯著并且藥物不良反應(yīng)而停藥。隨后口服巴瑞克替尼4 mg/d, 2個月后她的指甲外觀改善,治療6個月后甲板恢復(fù)正常。

本文報(bào)道了托法替布治療甲扁平苔蘚1例有效。目前國內(nèi)尚無托法替布治療甲扁平苔蘚的相關(guān)報(bào)道,國外僅有1例個案報(bào)道。從僅有的經(jīng)驗(yàn)來看,以托法替布為代表的JAK抑制劑或許能成為治療甲扁平苔蘚的新選擇,但其臨床應(yīng)用的長期療效及安全性仍需更多報(bào)道來提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。