曹園園 張 帆 劉永霞 周桂芝 劉 紅 張福仁

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟(jì)南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

1 臨床資料

患者1,女,59歲。因左下肢紅褐色斑塊3年就診?；颊?年前左小腿無明顯誘因出現(xiàn)紅褐色斑塊,斑塊逐漸增大,無瘙癢、疼痛等不適。3個(gè)月前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行組織病理檢查示慢性肉芽腫性炎改變,未治療,為進(jìn)一步明確診斷來診。查體:一般情況良好,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科情況:左小腿可見一紅褐色斑塊,大小約10 cm×6 cm,皮損邊界清晰,浸潤明顯,表面凹凸不平,質(zhì)韌,較光滑,皮損表面無滲出、破潰(圖1a)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血清蛋白電泳:白蛋白60.7%(59.8%～72.4%)、α2球蛋白8.2%(7.4%～12.6%)、γ球蛋白17.8%(8.0%～15.8%)、α1球蛋白1.6%(1.0%～3.2%)、β球蛋白11.7 %(7.5%～12.9%)、血清總蛋白81.0 g/L(65～85 g/L),M蛋白含量0 g/ L。尿蛋白電泳:白蛋白90.3%、腎小管型蛋白4.7%、腎小球型蛋白5.0%。血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、肝腎脂糖、尿β2微球蛋白、血β2微球蛋白未見明顯異常。皮膚組織病理示:表皮輕度角化過度,真皮淺深層及脂肪層。血管及汗腺周漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤,膠原間散在核塵及少許嗜中性粒細(xì)胞,纖維組織增生(圖1c)。免疫組化(圖1d、1e):漿細(xì)胞CD38+、Kappa+、Lambda+、IgG+、IgG4少許+、CD56-、CD20+、CD3+、CD30-、Ki 67陽性細(xì)胞約10%。診斷: 皮膚漿細(xì)胞增多癥。治療:甲氨蝶呤12.5 mg,1次/周,外用丁酸氫化可的松乳膏。治療1個(gè)月后復(fù)診,左小腿斑塊面積較前減小,浸潤較前減輕(圖1b),用藥過程中無其他不適,繼續(xù)隨訪中。

1a:左小腿見一紅褐色斑塊,邊界清晰,浸潤明顯,表面凹凸不平;1b:1個(gè)月后紅褐色斑塊面積減小,浸潤減輕;1c:真皮內(nèi)見漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×200);1d: CD38陽性(免疫組化,×100);1e: IgG陽性(免疫組化,×200)圖1 患者1臨床及病理表現(xiàn)

患者2,女,48歲。因頭皮紅斑2年就診,患者2年前染發(fā)后頭皮出現(xiàn)紅斑、糜爛,反復(fù)發(fā)作,皮疹逐漸擴(kuò)大,當(dāng)?shù)卣婢鷻z查陰性,給予口服頭孢類藥物效果欠佳,遂來我院就診。查體:一般情況良好,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科情況:頭皮頂部可見2處紅色斑塊,局部破潰、結(jié)痂(圖2a)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血清蛋白電泳:白蛋白66.9%、α2球蛋白7.2%、γ球蛋白17.5%、α1球蛋白1.3%、β球蛋白7.1 %、血清總蛋白84.3 g/L、M蛋白含量0 g/ L。尿蛋白電泳:白蛋白69.8%、腎小管型蛋白22.8%、腎小球型蛋白7.4%。血常規(guī)、肝腎脂糖、抗BP180抗體、抗BP30抗體、抗DSG1抗體、抗DSG3抗體未見明顯異常。皮膚組織病理示:表皮角化過度,角化不全,棘層不規(guī)則增厚,細(xì)胞間輕度水腫,真皮淺深層血管周圍較多漿細(xì)胞,少許淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(圖2b)。免疫熒光:表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。免疫組化(圖2c、2d)示:Lambda+、Kappa+,呈多克隆性增生。診斷: 皮膚漿細(xì)胞增多癥。治療:甲氨蝶呤12.5 mg,1次/周,外用他克莫司軟膏。目前仍在隨訪中。

2a:頭皮頂部可見兩處紅色斑塊,局部破潰、結(jié)痂;2b:角化過度,角化不全,棘層不規(guī)則增厚,細(xì)胞間輕度水腫,真皮淺深層較多漿細(xì)胞浸潤(HE,×40);2c:Lambda陽性(免疫組化,×40);2d:Kappa陽性(免疫組化,×40)圖2 患者2臨床及病理表現(xiàn)

患者3,女,72歲。因右下肢暗紅色斑塊1年就診。1年前右下肢出現(xiàn)暗紅色斑塊,逐漸增大,無明顯自覺癥狀,遂來我院就診。4年前行雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。查體:一般情況良好,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科情況:右下肢膝關(guān)節(jié)處可見一紫紅色斑塊,大小約10 cm×8 cm表面凹凸不平,邊界不清,質(zhì)硬,觸之皮下有條索狀結(jié)節(jié)(圖3a)。實(shí)驗(yàn)室檢查:細(xì)胞因子:IL-6 8.78(≤5.4)pg/mL。血清蛋白電泳:白蛋白66.3%、α2球蛋白8.9%、γ球蛋白15.4%、α1球蛋白0%、β球蛋白9.0%、血清總蛋白74 g/L、M蛋白含量0 g/ L。尿蛋白電泳:白蛋白85%、腎小管型蛋白9.4%、腎小球型蛋白5.6%。皮膚組織病理示:表皮角化過度,棘層增厚,基底層色素增加,真皮淺深層膠原纖維增生,血管及附屬器周圍灶性漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(圖3c)。免疫熒光示:表皮細(xì)胞間及基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性。免疫組化(圖3d～3f)示:漿細(xì)胞CD38+、CD3散在灶性+、CD20小灶性+、Kappa+、Lambda+,Lambda 呈多克隆性表達(dá),IgG部分弱+、IgG4個(gè)別細(xì)胞+、Ki 67陽性細(xì)胞約20%。診斷: 皮膚漿細(xì)胞增多癥。治療:甲氨蝶呤12.5 mg,1次/周,潑尼松24 mg/d,外用丁酸氫化可的松乳膏。治療2個(gè)月后復(fù)診,右下肢斑塊浸潤較前減輕(圖3b),用藥過程中無其他不適,繼續(xù)隨訪中。

3a:右膝關(guān)節(jié)處見一巴掌大小紫紅色斑塊,表面凹凸不平,邊界不清;3b :2個(gè)月后斑塊顏色變淺,浸潤減輕;3c:表皮角化過度,棘層增厚,基底層色素增加,真皮淺深層漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×40);3d:CD38陽性(免疫組化,×100);3e:Kappa陽性(免疫組化,×200);3f: Lambda陽性(免疫組化,×200)圖3 患者3臨床及病理表現(xiàn)

2 討論

皮膚漿細(xì)胞增多癥(cutaneous plasmacytosis, CP)是一種少見的多克隆成熟漿細(xì)胞增生性慢性疾病,最早在1976年由Yashiro首次報(bào)道,目前其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。一些研究認(rèn)為免疫異常、病毒感染和遺傳因素可能與該疾病的發(fā)生有關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)在皮膚漿細(xì)胞增多患者中IL-6的水平明顯增高,血清IL-6是一種誘導(dǎo)B細(xì)胞最終分化為漿細(xì)胞的細(xì)胞因子[2],IL-6的水平與疾病活動性相關(guān)。本病好發(fā)于中年男性,在日本人中更常見[3],男女發(fā)病率之比為1∶0.6,臨床表現(xiàn)為多發(fā)的紅褐色丘疹、浸潤性紅褐色斑塊或結(jié)節(jié),形態(tài)大小不一,好發(fā)于軀干,伴有輕度瘙癢或無明顯自覺癥狀。38%患者有淋巴結(jié)受累,93%患者伴有多克隆性高γ球蛋白血癥。在累及皮膚的基礎(chǔ)上,累及2個(gè)或以上的器官,稱為系統(tǒng)性漿細(xì)胞增多癥(systemic plasmacytosis,SP)。組織病理學(xué)表現(xiàn)為真皮血管及附屬器周圍成熟漿細(xì)胞浸潤,細(xì)胞無異型性,可伴有少量淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤。免疫組織化學(xué)染色漿細(xì)胞為多克隆性,κ及λ鏈均陽性。組織病理學(xué)上需要與邊緣區(qū)皮膚B細(xì)胞淋巴瘤、Castleman病、萊姆病、二期梅毒、紅斑狼瘡、硬皮病等相鑒別[4]。皮膚漿細(xì)胞增多癥的診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)和皮膚組織病理,免疫組化染色,伴高γ球蛋白血癥可進(jìn)行診斷。同時(shí)診斷時(shí)應(yīng)排除淋巴結(jié)腫大,肺肝脾、骨髓等系統(tǒng)受累情況,既往有報(bào)道伴腎臟[5]、神經(jīng)[6,7]受累情況。

我們復(fù)習(xí)了國內(nèi)外近20年關(guān)于皮膚漿細(xì)胞增多癥的相關(guān)病例報(bào)道67篇,共包含78例患者(表1),男女比例1.2∶1,女性比例較前報(bào)道略高。平均年齡46.87歲,年齡最大為88歲,最小為1歲。病史平均4.56年,本病病史較長,原因可能是皮疹出現(xiàn)時(shí)無明顯自覺癥狀,促使患者就診原因可能是皮疹逐漸增大、增多。再者由于本病較為罕見,臨床醫(yī)師對該病認(rèn)識較少,延長了確診時(shí)間。我們報(bào)道的3例患者初步診斷時(shí)均未考慮到皮膚漿細(xì)胞增多癥,經(jīng)病理及相關(guān)檢查后確診。既往有2例玫瑰糠疹樣皮膚漿細(xì)胞增多癥報(bào)道[8,9],皮損表現(xiàn)不典型,因此對于發(fā)生于少見部位、皮損表現(xiàn)不典型患者,臨床醫(yī)師要引起重視,必要時(shí)行組織病理及免疫組化等檢查明確診斷。我們報(bào)道的患者1和3皮疹發(fā)生于下肢,為臨床常見好發(fā)部位。患者2皮疹發(fā)生在頭皮,外院曾考慮診斷為膿癬,治療效果不佳就診于我院,行病理檢查后確定皮膚漿細(xì)胞增多癥的診斷,既往文獻(xiàn)中僅3例患者皮疹累及頭皮,臨床罕見?；颊?和2伴高γ-球蛋白血癥,患者3 IL-6升高,均與既往報(bào)道的該病的實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)相符。3例患者尿蛋白電泳出現(xiàn)異常,患者既往均無腎臟疾病,我們復(fù)習(xí)的國內(nèi)外文獻(xiàn)中僅有2例[5,10]合并腎臟疾病,且出現(xiàn)了尿蛋白電泳異常,其機(jī)制可能與IL-6刺激腎小球系膜增殖相關(guān)。

表1 國內(nèi)外報(bào)道皮膚漿細(xì)胞增多癥病例臨床特征

本病目前尚無統(tǒng)一的治療方案,且各種治療療效不一,目前治療方法包括局部/全身糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、局部鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、干擾素[11,12]、光動力療法[13,14]、抗CD20單抗、PUVA[11,15,16]等均有不同程度療效,但大部分治療過程緩慢,皮疹未能完全清除。我們復(fù)習(xí)的文獻(xiàn)中3例[17,18]患者未進(jìn)行治療,在2～3年的隨訪時(shí)間內(nèi)皮損未擴(kuò)展。2例[19,20]患者皮疹局限,行手術(shù)切除,后續(xù)隨訪中未復(fù)發(fā)?？梢娛中g(shù)切除是治療孤立性皮膚漿細(xì)胞增多癥的有效治療手段。14例患者僅外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素,有4例患者效果不佳,其余患者皮疹均有不同程度改善。20例患者系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和/或聯(lián)用免疫抑制劑,80%患者可見不同程度療效。所有患者中除手術(shù)切除的兩例患者外,僅有2例[12,21]患者皮疹完全消退,其余患者治療后皮疹仍存在。本文報(bào)道的3例患者中,均給予甲氨蝶呤治療,患者1治療1個(gè)月后復(fù)診斑塊較前減小,患者3治療2個(gè)月后斑塊較前變薄,范圍無明顯變化。

綜上,皮膚漿細(xì)胞增多癥病程較長,但總體預(yù)后良好,目前對皮膚漿細(xì)胞增多癥患者最長隨訪時(shí)間為20年,未出現(xiàn)惡變情況[15]。但仍有極少數(shù)患者并發(fā)或發(fā)展為惡性腫瘤,需要對本病進(jìn)行長期監(jiān)測與隨訪。