管宇帆，甘 雨，安家澤

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院肝膽外科，陜西 西安 710032)

原發(fā)性肝癌是全球第六大癌癥和第三大致命癌癥[1]，平均發(fā)病年齡約50歲，主要組織類型為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，肝癌的發(fā)病趨于年輕化且生存率沒有明顯改善[2]。在臨床工作實踐中，我們發(fā)現(xiàn)不同年齡的肝癌患者特點不一，差異可表現(xiàn)在始發(fā)癥狀、肝臟損害程度、治療效果及生存預(yù)后等多方面。據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南定義[3]，確診年齡為15～39歲的腫瘤患者可歸為青少年及青年腫瘤患者，以下均稱其為青年腫瘤患者。與其他年齡段相比，青年腫瘤患者在治療、心理、護(hù)理等方面有著獨特的需求?？紤]到青年群體正處于生理狀態(tài)最好的階段，其在社會中扮演著重要的角色且面臨著巨大的工作生活壓力，青年肝癌較早發(fā)病可能存在著獨特的臨床特征和患病模式，并將伴隨著嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)[4]。但目前相關(guān)的研究較少且缺乏系統(tǒng)性分析，明確青年肝癌的發(fā)病特征及危險因素將有益于早期識別和診治，并在一定程度上改善青年患者的預(yù)后。本文綜合分析和歸納近年來青年肝癌的相關(guān)研究，旨在為其預(yù)防和診療提供新思路。

1 青年肝癌疾病負(fù)擔(dān)日益沉重

青年肝癌的發(fā)病趨勢在不同地區(qū)存在顯著差異。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)估計[5]，2020年全球15～39歲人群中新發(fā)肝癌36 302例，死亡29 603例，新發(fā)和死亡比例接近1∶1，肝癌惡性程度在青年群體中位居第四。而在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)較為流行的中國，青年肝癌新發(fā)病例占全球的48.10%，肝癌已成為中國青年死亡例數(shù)最高的癌種(21.59%)。此外，中國青年肝癌的發(fā)病率在近幾年已呈現(xiàn)出上升的趨勢[6]，2012—2019年中國15～39歲人群肝癌的發(fā)病率從2.23/10萬增長至2.75/10萬，增加了23.3%。同樣，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，中國北方人群的HCC患病率從25歲起就出現(xiàn)顯著的上升，且發(fā)病率將隨著年齡增長大幅上升[7]。盡管目前青年肝癌的發(fā)病例數(shù)相對較少，但其死亡率較高，且考慮到中國慢性肝病患者的總數(shù)龐大，仍存在如母嬰傳播、乙型肝炎流行等長期沉淀下來的問題，青年肝癌可能會在將來造成巨大的社會負(fù)擔(dān)。

2 青年肝癌的臨床表現(xiàn)較為特殊

值得注意的是，青年與年長肝癌患者在臨床表現(xiàn)方面存在明顯的差異，這些特征將為青年肝癌的研究提供新的病因?qū)W見解。眾多研究發(fā)現(xiàn)青年肝癌患者的HBV感染率較高[8-9]，可高達(dá)89.8%，而年長肝癌患者感染率僅為59.1%[10]，提示HBV感染可能與肝癌的早發(fā)密切相關(guān)。同時，青年肝癌具有腫瘤直徑更大[9，11-13]、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平更高[11-12]、門靜脈受累更多[14-15]等特點，表明青年患者的腫瘤可能更加活躍、侵襲性更強(qiáng)，而較晚的腫瘤分期一般意味著受限的治療方式及不良的生存結(jié)局。此外，青年肝癌患者還缺乏早期特異性癥狀，多以上腹痛為首發(fā)癥狀，就診時肝損害已較重，疾病多處于晚期[16]。但是青年肝癌患者卻擁有較好的肝功能狀態(tài)[9，17]及較低的肝硬化發(fā)生率[18-19]，結(jié)合青年患者的生理優(yōu)勢，我們推測其可能適用于更加積極的手術(shù)及輔助治療策略，如超指南、超指征治療等，但仍需進(jìn)一步的研究來證實。

3 青年肝癌相關(guān)分子表達(dá)差異顯著

3.1 HBV相關(guān)方面

青年肝癌在分子水平方面表現(xiàn)出了較為豐富的特征，特別是合并HBV感染的患者。相較于年長患者，TP53突變在青年肝癌患者中更為常見[20]。一般認(rèn)為，TP53在亞洲肝癌人群中突變更頻繁，其與黃曲霉毒素暴露和HBV感染密切相關(guān)[21]，這與青年患者較高的HBV感染率相一致。同時，年輕肝癌患者HBV B2基因型占比更多，還具有特殊的基因整合模式[22]，其病毒基因組具有更高比例的雙嘧啶突變，體內(nèi)的HBV復(fù)制量明顯多于老年患者，多種DNA修復(fù)途徑也被顯著激活[23]。這些證據(jù)提示HBV在青老年肝癌的發(fā)生發(fā)展中具有不同的致病模式，需要進(jìn)一步的研究來確定這些變化在青年肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用。

3.2 代謝途徑方面

代謝途徑也是探索青年肝癌分子特征的一個切入點。研究表明，與HCC抑制相關(guān)的代謝基因在青年患者中表達(dá)較低，包括雄激素受體和腎上腺素受體α1A[15]。在對青老年肝癌患者進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組測序后，發(fā)現(xiàn)脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)量相對較低[24]，同時表明脂肪酸代謝的紊亂與青年肝癌的預(yù)后較差及復(fù)發(fā)率較高密切相關(guān)。另一項研究分析了UDP 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶家族2成員B28(UDP glucuronosyltransferase family 2 member B28，UGT2B28)在HCC患者中的突變信息[25]，該基因可編碼一種異生代謝酶，主要負(fù)責(zé)膽汁酸和性激素代謝。研究發(fā)現(xiàn)，青年肝癌患者中UGT2B28變異頻率較高，攜帶該突變的患者在后續(xù)治療中會出現(xiàn)較早的術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡。

3.3 其他方面

不同年齡肝癌患者之間的腫瘤差異反映在他們的基因表達(dá)譜中。一項研究通過基因組學(xué)對比，發(fā)現(xiàn)青年肝癌患者中的腫瘤細(xì)胞具有更多的胚胎干細(xì)胞特征和更高的去分化程度[15]，腫瘤的破壞性更強(qiáng)。青年患者還具有更高的角蛋白19(cytokeratin 19，CK19)表達(dá)率[26]，而CK19的過表達(dá)與HCC患者的低生存率和早期腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[27]。LESSEL等[28]在數(shù)名青年肝癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了SPRTN基因的等位突變，SPRTN在DNA復(fù)制中起著重要作用，具有跨病灶DNA合成和預(yù)防突變的作用，該研究證明SPRTN與肝癌早期發(fā)病及基因組不穩(wěn)定密切相關(guān)。同時，KAO等[29]還確定了3個基因(CNKSR1、IFI44L、PENK)在早發(fā)性HCC中具有特定的甲基化變化，且得到了前瞻性研究的支持。以上證據(jù)揭示了青老年肝癌患者間的分子差異，表明青年患者的發(fā)病具有獨特的分子模式，需要進(jìn)一步的研究來完善青年肝癌的分子流行病學(xué)并確定潛在的治療靶點。

4 青年肝癌的監(jiān)測有待優(yōu)化

青年人群的肝癌起病較為隱匿，多數(shù)患者在初診時已進(jìn)展到中晚期[11]，可能會錯失根治性的治療方式。因此，確定高危人群和制定高效的篩查策略是改善青年肝癌患者生存的關(guān)鍵。肝癌高危人群可大概分為肝硬化及非肝硬化人群，而出于社會成本的考慮，許多指南中只建議對40歲以上的非肝硬化人群進(jìn)行篩查[30]。結(jié)合近期青年肝癌的臨床及流行病學(xué)研究，這種策略將降低青年人群肝癌的檢出率，從而造成診斷延遲。此外，眾多指南均建議高危人群每半年進(jìn)行一次肝癌的篩查，主要篩查方式為肝臟超聲和AFP[31]。肝臟超聲具有無創(chuàng)、實時、便攜等優(yōu)點，是篩檢策略中最常用的影像學(xué)檢查手段，常規(guī)灰階超聲顯像就可表現(xiàn)出優(yōu)秀的肝癌檢出率。但超聲對于早期小肝癌的檢出受限，且比較依賴操作者的經(jīng)驗[32]。血清AFP是肝癌篩診和監(jiān)測的重要血清學(xué)標(biāo)志物，但有大約1/3的肝癌患者AFP始終為陰性，AFP靈敏度不足可能造成肝癌的漏診[33]。青年肝癌理想的輔助篩診方式首先應(yīng)具備較高的靈敏度，以準(zhǔn)確識別、避免漏診。在保證較高靈敏度的同時，還需盡可能提高特異性，且盡量簡便及客觀。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，越來越多的診斷模型被用于肝癌的早期輔助診斷和危險分層。但目前已有的模型多聚焦于整體人群的預(yù)測效果[34]，不適用于具有異質(zhì)性的青年肝癌患者。因此，目前迫切需要針對性的輔助診斷模型來提高青年患者的監(jiān)測效率。

5 青年肝癌的危險因素易于忽視

5.1 病毒感染

隨著全球肝炎疫苗接種的普遍化，急慢性肝炎病毒感染率均有所下降[35]，但HBV感染仍是青年肝癌最重要的病因，特別是在亞裔人群中[36]。由于HBV感染后缺乏早期特異性癥狀，68%的年輕患者在感染后未能及時發(fā)現(xiàn)，這將導(dǎo)致病毒的持續(xù)傳播及診治的延遲[37]，從而引起肝癌的發(fā)病。因此加強(qiáng)青少年HBV的預(yù)防接種及篩查可能是減輕青年HBV感染乃至肝癌負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。同時，隨著丙型病毒性肝炎(hepatitis C virus，HCV)在年輕群體中的發(fā)病率逐年上升，HCV已成為青年肝癌發(fā)病的重要一環(huán)。數(shù)據(jù)提示，HCV新近發(fā)病率的增加主要與年輕人注射毒品有關(guān)，靜脈吸毒是英國18歲以下人群最常見的感染途徑(53%)，其中32%的感染患者將在未來出現(xiàn)嚴(yán)重的肝病，中位年齡為33歲[38]。美國的數(shù)據(jù)同樣發(fā)現(xiàn)，有大約1/3的年輕人在注射毒品后感染了HCV[39]，減少注射吸毒并識別有行為風(fēng)險的年輕人可能會帶來可觀的健康收益。

5.2 乙醇使用

乙醇在肝細(xì)胞內(nèi)可代謝為乙醛，不僅可產(chǎn)生活性氧從而激活肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致纖維化，還可形成DNA絡(luò)合物引起DNA低甲基化，從而發(fā)揮致腫瘤的作用[40]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，2005—2016年全球人均乙醇消費量從5.5 L增加到了6.4 L[41]，而中國的人均乙醇消費量從4.9 L增加到了7.2 L，且成年人經(jīng)常飲酒的比例已從27.0%上升到66.2%[42]，這將對青年人的肝臟產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。在乙醇的主要推動下，青年肝硬化及肝癌死亡率正在迅速上升，特別是25～34歲人群，死亡率已從8.9%上升至12.2%，幅度最大[43]。因此，減緩年輕人乙醇消費的上升趨勢刻不容緩，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對相關(guān)企業(yè)監(jiān)管，防止低質(zhì)量的乙醇飲料進(jìn)入市場，保護(hù)青少年免受酒類廣告的影響。

5.3 代謝相關(guān)因素

在過去10年中，代謝因素造成的早發(fā)性肝癌負(fù)擔(dān)迅速增加，肝癌的病因正在經(jīng)歷從病毒因素到代謝因素的轉(zhuǎn)變，其中非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)引起的肝癌發(fā)病率增幅最大[44]。據(jù)估計，2030年中國的NASH患病率將增加82%[45]。脂肪毒性會促進(jìn)肝臟胰島素抵抗及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而引起肝臟生理結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生發(fā)展[46]。此外，肥胖率爆炸性的增長將造成青年肝癌的負(fù)擔(dān)不斷增加。中國肥胖及超重人數(shù)在過去40年中分別增加了4倍和1倍[47]，全世界超重人數(shù)已超過20億[48]。一項隊列研究表明，早期體質(zhì)量增加使青年男性(≥5.0 kg)和女性(2.0～4.9 kg)患HCC的風(fēng)險分別提高16%和34%[49]。因此，臨床上不應(yīng)忽視肥胖患者，尤其是那些患有肝病的年輕人。同時還需要對具有代謝相關(guān)性的青年肝癌患者進(jìn)行更廣泛和深入的研究，以確定應(yīng)當(dāng)早期干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)和人群，提高監(jiān)測效率。

5.4 家族史

家庭成員之間的肝炎病毒傳播、不良生活方式及其他共同的環(huán)境風(fēng)險因素，可能是肝癌聚集和早發(fā)的部分原因。多項研究發(fā)現(xiàn)，肝癌陽性家族史與肝癌的較早發(fā)病密切相關(guān)[50-51]，特別是當(dāng)合并HBV感染時，肝癌的發(fā)病風(fēng)險將增加70倍以上，肝癌家族史與HBV感染對肝癌發(fā)病的影響可能存在潛在的聯(lián)合作用[52]。家族史對于青年群體的篩診至關(guān)重要，眾多指南已將具有肝癌家族史的人群歸于高危人群[30]，建議對其進(jìn)行密集的監(jiān)測，但其中包含的遺傳機(jī)制有待進(jìn)一步研究。因此，在臨床接診青年群體時應(yīng)認(rèn)真調(diào)查家族史信息，對伴有HBV感染且合并肝癌家族史的青年患者，應(yīng)警惕其患有肝癌的高風(fēng)險性并囑其定期進(jìn)行肝癌監(jiān)測。

6 青年肝癌的預(yù)后存在爭議

目前，發(fā)病年齡對于肝癌患者的預(yù)后影響仍存在爭議，青年肝癌患者的生存特點在不同研究中不盡相同。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，青年肝癌患者存在診斷不及時、腫瘤分期更晚、可切除性更低等不利因素，其生存率與年長患者相比較低[11，24，53]，且即使部分接受了手術(shù)治療，其復(fù)發(fā)率也更高。然而，部分研究卻發(fā)現(xiàn)青老年肝癌患者的生存結(jié)果間沒有顯著差異[13]，甚至青年患者的生存率更高[54]。這可能由于青年患者擁有較好的身體機(jī)能且肝病持續(xù)時間較短，其術(shù)后并發(fā)癥較少、身體恢復(fù)更快[8，55]，從而抵消了就診時的晚期腫瘤狀態(tài)。一般來說，患者的診斷年齡對于某些癌癥來說具有重要的預(yù)后價值，但青年肝癌在不同報道中的生存結(jié)果卻存在爭議，這可能由于青年肝癌的資料較難收集且既往多為單中心研究，涉及到的研究人群缺乏一定的代表性，因此仍需要進(jìn)一步的高質(zhì)量研究來揭示青年肝癌患者的預(yù)后特點。

7 結(jié)束語

由于較早的病毒感染、肥胖率爆炸性增長以及飲酒比例上升等原因，肝癌的發(fā)病逐漸趨于年輕化。與年長患者相比，青年肝癌患者具有顯著的臨床分子特征，所以很有必要將青年和年長肝癌患者區(qū)分為不同的疾病亞型，發(fā)掘出潛在的靶向治療方法[56-57]，從而進(jìn)行個體化的診療。青年肝癌患者雖然存在診斷延遲的問題，但其擁有更好的肝功能狀態(tài)及其他生理優(yōu)勢，發(fā)病早期的及時診斷和積極的治療方案可能會帶來可觀的生存獲益。

因此，目前迫切需要解決以下幾個問題來改善青年肝癌患者的現(xiàn)狀：首先，早期篩查和診斷是改善其預(yù)后的關(guān)鍵，而精準(zhǔn)的青年肝癌危險分層是早篩的重要環(huán)節(jié)，需要敏感性更高的診斷方式和篩查策略來區(qū)分青年群體中的高危人群。其次，對于青年肝癌患者是否可以進(jìn)行超指南或超指征治療尚未有明確定論，需要進(jìn)一步的臨床研究來論證。此外，青年肝癌的臨床及分子病理學(xué)研究也迫在眉睫。青年肝癌患者與年長患者之間具有較多的臨床和分子差異，尤其是對于合并HBV感染的患者，但目前對青年肝癌的研究仍較為片面，缺乏系統(tǒng)的臨床和分子流行病學(xué)研究，也因此缺乏一些潛在的治療靶點及治療方法?？傊?，年長肝癌患者的診治不能簡單地外推到青年患者身上，青年肝癌作為一種獨立的疾病實體，需要根據(jù)其特征來制定針對性的治療方案，這將會顯著提高他們的生存率，并會在生產(chǎn)力方面帶來可預(yù)見的獲益。