甘萍萍，李 梁，劉書芬

（1.西安交通大學(xué)城市學(xué)院，陜西 西安 710018； 2.西安碑林藥業(yè)股份有限公司研發(fā)部，陜西 西安 710048； 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

抑郁癥（major depressive disorder，MDD） 是一類嚴(yán)重損害人類健康的常見精神類疾病，主要臨床表現(xiàn)為顯著而持久的情緒低落，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)悲觀厭世的情緒和自殺行為［1］。有數(shù)據(jù)顯示，2019 年全球約3.5 億人患病，其中我國患病人數(shù)高達9 500 萬，自殺率為4.2%，總體復(fù)發(fā)率高達85%，其疾病負擔(dān)在所有精神類疾病中占據(jù)首位，給社會帶來極大的醫(yī)療負擔(dān)［2-3］。目前，藥物治療仍然是抗抑郁的主要手段，已上市抗抑郁化藥種類較多，如選擇性5-HT 重攝取抑制劑（SSRIs） 氟西汀、舍曲林、西酞普蘭等，去甲腎上腺素和5-HT 再攝取抑制劑（SNRIs） 文拉法辛、度洛西汀等，單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭、嗎氯貝胺等，但大多存在不良反應(yīng)大、停藥易復(fù)發(fā)等特點［4-5］，難以滿足患者需求。中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治理念在治療包括精神類疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等慢病領(lǐng)域展現(xiàn)出較好的治療效果，逐漸受到人們的重視。

藥物經(jīng)濟學(xué)是將經(jīng)濟學(xué)的理論和方法應(yīng)用于醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的學(xué)科。近年來，隨著國家醫(yī)藥衛(wèi)生體系和醫(yī)保政策的深度改革，藥物研發(fā)者的理念也發(fā)生了變化，不僅追求創(chuàng)新藥物的有效性和安全性，還要求藥物具有一定的經(jīng)濟性。特別是對于一些需要長期用藥的患者，由于醫(yī)療費用負擔(dān)較重，因病返貧、因病致貧的情況時有發(fā)生。因此，在中藥創(chuàng)新藥的研發(fā)中考慮藥物的經(jīng)濟性是必不可少的。本研究通過比較已上市的抗抑郁化學(xué)藥物和中成藥的成本-效果比，并分析中成藥在治療抑郁癥方面的優(yōu)勢和劣勢，提出了抗抑郁中藥創(chuàng)新藥研發(fā)的思路，以期為抗抑郁中藥創(chuàng)新藥的高質(zhì)量發(fā)展提供參考。

1 已上市抗抑郁藥物的成本-效果分析

1.1 研究策略 參考《抗抑郁藥品臨床綜合評價專家共識》［6］《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》 選擇我國臨床一線抑郁癥治療藥物鹽酸舍曲林、艾司西酞普蘭、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、帕羅西汀、氟西汀這7 種抗抑郁化學(xué)藥物，及已上市的中藥新藥舒肝解郁膠囊、解郁除煩膠囊、巴戟天寡糖膠囊、參葛補腎膠囊，以“藥物名稱”加“臨床研究” 及“藥物經(jīng)濟學(xué)” “成本-效果” 作為關(guān)鍵詞，及 藥 物 的 英 文 名 稱 加 “ clinical study ”“Pharmacoeconomics” “cost-effectiveness”，通過中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）、藥品審評中心網(wǎng)站（CDE）以及PubMed、Elsevier、Web of Science 等中外文數(shù)據(jù)庫進行檢索。

入選標(biāo)準(zhǔn)： ①文獻來源于國家級期刊、SCI 收錄期刊和/或CDE 藥品審評報告； ②涉及到納入藥物在國內(nèi)開展的臨床效果或成本-效果評價研究； ③納入患者病例數(shù)超過50 例，年齡在18 歲及以上，性別不限； ④以HAMD-17 減分率及有效率作為療效評價標(biāo)準(zhǔn)之一［7］； ⑤用藥時長為6～8 周。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①文獻性質(zhì)為綜述； ②文獻為會議論文或僅有摘要； ③非中文或英文文獻； ④納入對象為特定人群，如青少年、老年人、孕產(chǎn)婦等； ⑤納入疾病為特定抑郁癥分型，如首發(fā)抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、雙相抑郁癥、繼發(fā)性抑郁癥等。

1.2 抗抑郁化學(xué)藥品經(jīng)濟學(xué)評價 本研究共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻共10 篇，其中涉及化藥5篇，涉及中藥5 篇。藥品價格均源于“藥智網(wǎng)” 藥品中標(biāo)數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南（2011 版） 》［8］推薦的成本-效果比（cost-effectiveness，C/E） 來評價抗抑郁藥物的經(jīng)濟性。

納入本研究的7 種化學(xué)藥品的生產(chǎn)廠家、藥品價格、用法用量等詳細數(shù)據(jù)列表，見表1。由此可知，7 種化學(xué)藥品的C/E 在4.67～9.74 之間，其中艾司西酞普蘭的C/E 最高，為9.74； 帕羅西汀的C/E 最低，為4.67。

表1 已上市抗抑郁化學(xué)藥品的成本-效果

納入本研究的4 種已上市中藥的生產(chǎn)廠家、證候類型、藥品價格、用法用量等詳細數(shù)據(jù)列表，見表2。由此可知，4種中藥的C/E 在3.79～34 之間，其中參葛補腎膠囊的C/E最高，為34； 而舒肝解郁膠囊的C/E 最低，為3.79，最大值與最小值之間差距接近10 倍。

表2 已上市抗抑郁中成藥的成本-效果

通過對比中藥和化藥的C/E 可知，中藥除舒肝解郁膠囊外，其他均高于化藥，其中參葛補腎膠囊的C/E 明顯高于其他藥品。根據(jù)以上數(shù)據(jù)，可以初步得出結(jié)論，在經(jīng)濟性方面，中藥整體上并不具備優(yōu)勢。

雖然藥物的經(jīng)濟性會在一定程度上影響人們對藥物的選擇，但這并非唯一要素，中藥仍然在其他方面具備優(yōu)勢，比如較低的不良反應(yīng)、避免藥物成癮、可預(yù)防復(fù)發(fā)等。

2 中成藥在抗抑郁領(lǐng)域的優(yōu)劣勢分析

2.1 治療特點

2.1.1 辨證論治 證候是對疾病發(fā)展到一定階段的病因、病性、病位及病勢等的高度概括，具體表現(xiàn)為一組有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀和體征，是中醫(yī)臨床診斷和治療的依據(jù)。辨證論治，體現(xiàn)了中醫(yī)理論的整體觀。并且，辨證論治還是一種個體化的干預(yù)手段，與現(xiàn)代精準(zhǔn)治療的理念較為接近。具體到抑郁癥領(lǐng)域，辨證論治仍然展現(xiàn)出較好的治療優(yōu)勢和特點，中醫(yī)認為抑郁癥是由長期情志所傷、肝氣郁結(jié)導(dǎo)致五臟氣機不和、氣血失調(diào)，與心、脾、肝等臟器高度相關(guān)，肝郁脾虛證、心脾兩虛證、肝郁化火證、肝郁氣滯證、肝膽濕熱證等是其常見證候，尤以肝郁脾虛證最為常見［17］。近些年，多項抗抑郁中藥如舒肝解郁膠囊、解郁除煩膠囊、參葛補腎膠囊等的獲批上市就是這一優(yōu)勢和特點的體現(xiàn)。

2.1.2 預(yù)防復(fù)發(fā) 抑郁癥作為一種慢性疾病，常常遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，給患者帶來了極大的痛苦，而且多次復(fù)發(fā)也會增加治療的成本，加重患者的醫(yī)療負擔(dān)。因此，如何有效預(yù)防復(fù)發(fā)也頗受研究人員、醫(yī)生、患者的關(guān)注。一項基于云數(shù)據(jù)的中醫(yī)藥方案降低抑郁障礙遠期復(fù)發(fā)率的大樣本、多中心、前瞻性隊列研究通過大樣本、多中心、前瞻性的隊列研究方法，共納入4 440 例抑郁癥患者，分別運用中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療、西醫(yī)治療方案進行干預(yù)，比較3 個隊列的復(fù)發(fā)率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨中醫(yī)治療隊列2 年復(fù)發(fā)率為25.5% （379/1 484），單獨西醫(yī)隊列2 年復(fù)發(fā)率為35.4% （500/1 412），中西醫(yī)結(jié)合治療隊列2 年復(fù)發(fā)率為19.3% （298/1 544），表明在預(yù)防抑郁癥遠期復(fù)發(fā)方面，中醫(yī)藥治療方案較西醫(yī)治療方案有一定優(yōu)勢［18］。

2.1.3 安全性 藥物能否獲得上市批準(zhǔn)取決于其有效性和安全性證據(jù)是否充分，2023 年6 月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《新藥獲益-風(fēng)險評估指導(dǎo)原則》 指出，獲益-風(fēng)險評估貫穿于藥物的全生命周期中，是藥物臨床研發(fā)、上市申請和上市后監(jiān)管決策的重要考慮因素。安全性是獲益-風(fēng)險評估的重要內(nèi)容，中藥復(fù)方新藥大多源于經(jīng)典名方或名老中醫(yī)的經(jīng)驗方，以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)進行組方，開發(fā)為新藥前大多有一定的人用經(jīng)驗，安全性往往較好。在抑郁癥治療領(lǐng)域，已上市中藥新藥舒肝解郁膠囊、解郁除煩膠囊、參郁寧神片等均未有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報導(dǎo)，其他有一定抗抑郁作用的中成藥如柴胡舒肝丸、逍遙丸、越鞠丸、巴戟天寡糖膠囊等也未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報導(dǎo)。而且與西藥對比，中藥有更好的安全性，一項研究關(guān)于“舒肝解郁膠囊與艾司西酞普蘭治療抑郁癥的臨床療效” 的研究，結(jié)果表明舒肝解郁膠囊組的不良反應(yīng)發(fā)生率3.33%，明顯低于艾司西酞普蘭組的6.67%［19］。中西藥聯(lián)合用藥是目前治療抑郁癥常用藥物組合，一項關(guān)于“西酞普蘭聯(lián)合中藥郁樂方治療抑郁癥的臨床研究” 結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率 （16.67%） 明顯低于對照組（28.21%），表明聯(lián)合用藥組的安全性更高［20］。

2.2 治療劣勢

2.2.1 起效慢 中藥在抗抑郁領(lǐng)域仍然存在諸多不足。已上市抗抑郁藥大多起效較慢，如選擇性5-HT 重攝取抑制劑氟西汀起效時間為2 ～4 周，其充足的治療療程為12 ～24周［21］。抗抑郁中藥也不例外。雖然有研究報道部分中藥對抑郁癥起效較快［22］，還有研究表明采用中西醫(yī)整合治療能縮短起效時間和縮短抗抑郁治療療程［23］，但其他中藥單用或整合西醫(yī)療法能否用于抑郁癥急性發(fā)作尚不得知，還需進行更多研究探索。

2.2.2 依從性差 中藥的日服藥量普遍較大，如逍遙丸推薦每日總服藥量為24 丸； 解郁除煩膠囊推薦每日總服藥量為12 粒； 舒肝解郁膠囊的推薦每日總服藥量為4 粒； 參葛補腎膠囊為4 粒； 巴戟天寡糖膠囊相對較少，為2 粒。以上中藥的服藥次數(shù)在2～3 次之間。而化藥的日服用量大多為1～2 片或1～2 粒，服藥次數(shù)往往不超過2 次，與中藥相比，化藥有更好的依從性。

2.2.3 適應(yīng)癥范圍窄 與抑郁癥相關(guān)的適應(yīng)癥可根據(jù)不同維度進行分類，如根據(jù)病因可分為原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥，原發(fā)性抑郁癥又可根據(jù)患者是否患有躁狂發(fā)作分為單相抑郁癥和雙相抑郁癥； 繼發(fā)性抑郁癥又可分為藥源性抑郁癥、軀體疾病性抑郁癥、腦器質(zhì)性抑郁癥、精神病后抑郁癥等［24］； 從疾病的嚴(yán)重程度可分為輕、中、重度。中醫(yī)藥目前在原發(fā)性抑郁癥方面有較多探索，從治療疾病的嚴(yán)重程度看，大多為輕、中度，重度探索較少。近些年已上市抗抑郁中藥獲批適應(yīng)癥也均為輕、中度抑郁癥。而化藥在抑郁癥領(lǐng)域探索范圍較廣，無論是原發(fā)性抑郁癥還是繼發(fā)性抑郁癥，包括重度抑郁癥領(lǐng)域均有多項研究，獲批的藥物適應(yīng)癥范圍也更廣。與化藥相比，中藥在抑郁癥領(lǐng)域的探索范圍遠遠不足。

3 抗抑郁中藥新藥的研發(fā)策略

3.1 項目調(diào)研是關(guān)鍵 項目的調(diào)研、立項最重要的是需圍繞藥物的臨床價值、未被滿足的臨床需求等開展工作，而且還需關(guān)注政策導(dǎo)向。目前，國家高度支持中藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展，2023 年1 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于進一步加強中藥科學(xué)監(jiān)管促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施》，明確提出“積極發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑作用，支持醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種向新藥轉(zhuǎn)化”，并提出可運用大數(shù)據(jù)、人工智能、真實世界研究等技術(shù)手段，充分發(fā)揮人用經(jīng)驗的價值。2023 年2 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《中藥注冊管理專門規(guī)定》，進一步明確人用經(jīng)驗?zāi)茉谂R床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面提供研究、支持證據(jù)的，可不開展Ⅱ期臨床試驗。針對抑郁癥領(lǐng)域，雖然有多款中藥上市，但仍然存在未被滿足的臨床需求，如重度抑郁癥、難治性抑郁癥等。因此，在充分挖掘醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種、名老中醫(yī)經(jīng)驗方、經(jīng)典名方等治療抑郁癥的品種外，還需關(guān)注是否有充分的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)和證據(jù)，或真實世界數(shù)據(jù)和證據(jù)，以及產(chǎn)品的臨床定位，以解決未被滿足的臨床需求為導(dǎo)向，避免同質(zhì)化研究，充分做好項目的調(diào)研、立項工作，為后期的新藥轉(zhuǎn)化打下堅實的基礎(chǔ)。

3.2 加強中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理研究 中藥物質(zhì)基礎(chǔ)不夠清楚、作用機理不夠明確一直是阻礙中藥創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵因素，中藥走高質(zhì)量發(fā)展之路，甚至走出國門，就一定要“說明白，講清楚”。在抗抑郁領(lǐng)域，我國傳統(tǒng)中藥逍遙丸或逍遙散有一定的抗抑郁作用，在臨床上廣泛使用，但其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理一直不為人所知，近些年的研究發(fā)現(xiàn)，逍遙丸/逍遙散的重要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為芍藥苷，其抗抑郁作用機理可能與腸道菌群轉(zhuǎn)化了芍藥內(nèi)酯苷生成代謝產(chǎn)物-內(nèi)源性苯甲酸，后者突破血腦屏障進入大腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為D-絲氨酸有關(guān)。這可能是逍遙丸/逍遙散抗抑郁的分子機制之一［25-26］。柴胡抗抑郁成分柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、柴胡總皂苷等主要通過抑制神經(jīng)細胞凋亡、調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥、影響免疫平衡、調(diào)節(jié)蛋白表達、改善腸道菌群等發(fā)揮抗抑郁作用［27］。通過中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理研究可提高藥物的科技競爭力，可為藥物的大規(guī)模臨床應(yīng)用提供幫助。目前先進的檢測儀器、高效的分離純化技術(shù)和設(shè)備，代謝組學(xué)技術(shù)等現(xiàn)代藥理學(xué)方法對闡述中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機理會有一定的幫助，可助力研究人員揭開中藥的神秘面紗，為中藥的現(xiàn)代化、國際化打下基礎(chǔ)。

3.3 建立和完善中藥評價體系 除證候類新藥外，病證結(jié)合是中藥新藥臨床評價的基本理論，但在臨床評價中，往往會注重西醫(yī)的“病”，而不重視中醫(yī)的“證”，上市評價關(guān)鍵證據(jù)一般也是以西醫(yī)的評價標(biāo)準(zhǔn)為主，因臨床評價指標(biāo)或體系問題導(dǎo)致中藥新藥上市失敗的案例比比皆是。目前，對包括抑郁癥在內(nèi)的大多數(shù)中醫(yī)病證而言，仍然缺乏針對性的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)和體系。建立和完善中醫(yī)藥的臨床評價體系對推動中藥新藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展意義重大。

3.4 開展循證醫(yī)學(xué)研究，發(fā)掘中藥自身價值 上市前品種如中藥醫(yī)院制劑、名老中醫(yī)經(jīng)驗方以及經(jīng)典名方大都經(jīng)過多年的臨床實踐，有充分的有效性和安全性證據(jù)，但數(shù)據(jù)治理過程中往往不盡如人意。針對有潛力的品種必要時可開展前瞻性或回顧性的隊列研究，或進行多中心的RCT 研究，以增加關(guān)鍵性證據(jù)的循證等級，助力藥品臨床試驗申請或上市申請。中藥上市后從小品種發(fā)展為大品種的道路注定不會一帆風(fēng)順，在這一過程中通過大型的循證醫(yī)學(xué)研究對發(fā)掘中藥自身價值、增強中藥科技競爭力幫助較大，如麝香保心丸的大型循證醫(yī)學(xué)研究歷經(jīng)10 年，在全國97家研究中心納入2 673 例冠心病患者，研究結(jié)果充分證明了麝香保心丸治療穩(wěn)定型心絞痛的有效性和安全性，為其長期治療冠心病的方案提供了有力證據(jù)［28］。在抑郁癥領(lǐng)域，已上市中藥和化藥都或多或少存在一定的不足，可針對藥物自身特點制定與之相適應(yīng)的研究策略。中西藥聯(lián)用往往會起到減毒增效的作用，如舒肝解郁膠囊與艾司西酞普蘭的聯(lián)合使用比單獨采用艾司西酞普蘭有更好的療效和更低的不良反應(yīng)［29］。不過，在已上市藥品間開展中西藥聯(lián)合用藥臨床研究前還需關(guān)注中西藥相互作用及藥動學(xué)特點，避免起到相反的作用。

3.5 在研發(fā)早期階段開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價 隨著國家基本藥物制度及國家醫(yī)保政策的大力改革，藥品的準(zhǔn)入門檻越來越高。另外，集中帶量采購政策也逐漸擴大到中藥領(lǐng)域。目前廣東、湖北、山東等已建立省際中藥采購聯(lián)盟，覆蓋中國大多數(shù)省份，中藥的價格越來越受到重視。本研究結(jié)果顯示，已上市中藥的C/E 并不優(yōu)于化藥，從療效上看，其與化藥相比差距不大，但價格卻明顯偏高，這與中藥工藝復(fù)雜、原料藥價格高、日服用量大等有一定關(guān)系。提升制造工藝、簡化工序、改進設(shè)備對降低中藥制造成本有一定的幫助。通過系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學(xué)的評價將有助于了解中藥創(chuàng)新藥的市場地位，對其研發(fā)方向、改進措施、市場策略等都有一定的指導(dǎo)意義。有學(xué)者通過研究決策模型分析計算新藥研發(fā)過程中的介入時機，其認為研發(fā)主體在資金充足的條件下，在藥物研發(fā)早期即開展藥物經(jīng)濟學(xué)研究并持續(xù)至整個研發(fā)階段，所獲得的數(shù)據(jù)還可以作為產(chǎn)品定價及進入醫(yī)保目錄的重要支撐材料［30］。

4 展望

隨著國家政策的積極引導(dǎo)，中藥創(chuàng)新藥研發(fā)必將進入一段高速發(fā)展的時期，中藥創(chuàng)新藥未來的市場競爭會越來越激烈。在抑郁癥這一細分領(lǐng)域，近幾年國家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)多款中藥創(chuàng)新藥上市，雖然在組方、證候類型、療效等均有所不同，但仍會存在一定的競爭。化藥的優(yōu)勢依然會很大，占據(jù)大部分市場份額。在如此激烈的競爭下，中藥創(chuàng)新藥的開發(fā)需打破常規(guī)思維，在調(diào)研立項時需以臨床價值為導(dǎo)向，以未被滿足的臨床需求為突破口，在研發(fā)過程中首先要注重療效，另外還需加強相應(yīng)的基礎(chǔ)研究，增強科技競爭力，同時在藥物研發(fā)早期開展藥物經(jīng)濟學(xué)評價，通過制定合理的藥品價格，增強在抑郁癥這一細分領(lǐng)域的競爭力。