馮治宇 鄺浩斌 汪敏 張宏 袁園 黃顯林

（1 廣東省廣州市胸科醫(yī)院 廣州 510095；2 廣東省廣州市結(jié)核病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣州 510095）

肺結(jié)核是一種呼吸系統(tǒng)傳染病，該病發(fā)病率較高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2017 年全球范圍內(nèi)的結(jié)核病潛伏感染人均約占全世界總?cè)丝诘?3%[1]。而根據(jù)我國肺結(jié)核報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，我國肺結(jié)核發(fā)病率雖有所下降，但截至2019年仍有55.6/10 萬人[2]。早期肺結(jié)核可無明顯癥狀，可出現(xiàn)咳嗽、咳痰≥2 周，痰中帶血或咯血為主要表現(xiàn)。根據(jù)耐藥狀況可分為非耐藥肺結(jié)核與耐藥肺結(jié)核，而其中耐藥性肺結(jié)核具有治療難度大、療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多等特點(diǎn)，總體治愈率相對(duì)較低[3]。因此，完善對(duì)耐藥肺結(jié)核的治療方案、提高對(duì)該病的治療效果是目前臨床亟待解決的問題。貝達(dá)喹啉為二芳基喹啉類抗結(jié)核分枝桿菌藥物，近年來在耐多藥結(jié)核病的治療中顯示出良好的應(yīng)用前景[4]。隨著臨床對(duì)耐藥肺結(jié)核的研究不斷深入，多研究表明貝達(dá)喹啉聯(lián)合耐藥肺結(jié)核的基礎(chǔ)治療方案可提高治療效果[5]。鑒于此，本研究探討貝達(dá)喹啉聯(lián)合背景方案治療耐藥肺結(jié)核療效的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2022 年1 月至2023年1 月廣東省廣州市胸科醫(yī)院收治的159 例耐藥肺結(jié)核患者，按隨機(jī)對(duì)照原則分組。對(duì)照組80 例，男47 例，女33 例；年齡18～70 歲，平均（33.28±5.17）歲；類型：利福平耐藥肺結(jié)核（RR-TB）18 例，耐多藥肺結(jié)核（MDR）39 例，準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核（P-XDR）18例，廣泛耐藥肺結(jié)核（XDR-TB）5 例。研究組79 例，男44 例，女35 例；年齡17～70 歲，平均（33.39±5.62）歲；類型：RR-TB 9 例，MDR 33 例，P-XDR 31例，XDR-TB 6 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05）。本研究已獲廣東省廣州市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[胸醫(yī)倫理（2023）68 號(hào)）]。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS288-2017）》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)涂片檢驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室等檢查確診；對(duì)本研究使用藥物無過敏；知情同意；年齡15～70 歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并多臟器功能不全者；合并惡性腫瘤者；合并心血管疾病者；合并免疫系統(tǒng)疾病者；妊娠或哺乳期婦女；依從性不佳者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 背景藥物選擇包括：利奈唑胺片（國藥準(zhǔn)字H20193189）0.6 g 口服，2 次/d，連續(xù)治療10～14 d；環(huán)絲氨酸膠囊（國藥準(zhǔn)字H20130063）0.5 g口服，2 次/d；對(duì)氨基水楊酸鈉腸溶片（國藥準(zhǔn)字H41022433）2 g 口服，4 次/d；對(duì)氨基水楊酸異煙肼片（國藥準(zhǔn)字H20058553）0.3 g，1 次/d；鹽酸乙胺丁醇片（國藥準(zhǔn)字H44020758）按照體質(zhì)量15 mg/kg，1次/d；硫酸阿米卡星注射液（國藥準(zhǔn)字H37024043）靜脈注射7.5 mg/kg，12 h/次；左氧氟沙星片（國藥準(zhǔn)字H20203307）0.5 g 口服，1 次/d，療程7 d；鹽酸莫西沙星片（國藥準(zhǔn)字H20183246）0.4 g 口服，1 次/d，療程7 d；氯法齊明軟膠囊（國藥準(zhǔn)字H32021093）50 mg 口服，1 次/d；吡嗪酰胺片（國藥準(zhǔn)字H21022354）15 mg/30 kg 口服，1 次/d；異煙肼片（國藥準(zhǔn)字H50020124）5 mg/kg 口服，1 次/d。

1.3.2 研究組 在背景藥物方案上聯(lián)合貝達(dá)喹啉治療，給予富馬酸貝達(dá)喹啉片（注冊(cè)證號(hào)H20171366）治療，用法用量：400 mg 口服，1 次/d，服用2 周；之后劑量減少至200 mg/次，口服，3 次/周，服用間隔48 h 以上，用藥22 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）療效。病灶吸收率：行X 線或CT 檢查，觀察肺結(jié)核感染灶的吸收面積情況，顯吸為感染灶吸收面積≥原病灶的1/2；吸收為感染灶吸收面積＜原病灶1/2；未吸收為感染病灶未見明顯變化甚至擴(kuò)大。病灶吸收率=（顯吸例數(shù)+吸收例數(shù)）/總例數(shù)×100%。痰菌轉(zhuǎn)陰率：經(jīng)細(xì)菌學(xué)檢查痰抗酸染色、痰結(jié)核細(xì)菌培養(yǎng)為陰性。空洞閉合率：閉合為空洞完全閉合；縮小為空洞縮小≥原空洞直徑的1/2；不變?yōu)榭斩纯s?。荚斩粗睆降?/2；增大為空洞增大＞原空洞直徑的1/2?？斩撮]合率=（閉合例數(shù)+縮小例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）肝功能指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]。（3）心電圖QTc 變化。采用心電圖監(jiān)測(cè)儀在治療前及治療后監(jiān)測(cè)兩組QTcF 值，并檢測(cè)同時(shí)間心率變化。（4）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組QT 間期延長(zhǎng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)等。其中QT 間期延長(zhǎng)為＞450 ms 或較基線增加＞60 ms；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞40 U/L 為轉(zhuǎn)氨酶升高；白細(xì)胞數(shù)目＜3 500 個(gè)/μl 為白細(xì)胞減少；胃腸道反應(yīng)包括惡心嘔吐、食欲減退等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)，肝功能指標(biāo)、心電圖QTc 變化等計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率及不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 研究組病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率及空洞閉合率均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 肝功能指標(biāo) 兩組治療后ALT、AST 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但研究組治療后ALT、AST 水平與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)水平對(duì)比（U/L，）

表2 兩組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)水平對(duì)比（U/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.3 QTcF 值及心率變化 兩組治療后QTcF 值升高，心率降低（P＜0.05）；且研究組治療后QTcF 值升高比對(duì)照組高，心率比對(duì)照組低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后QTcF 值及心率變化對(duì)比（）

表3 兩組治療前后QTcF 值及心率變化對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.4 不良反應(yīng) 兩組轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組QT 間期延長(zhǎng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

耐藥肺結(jié)核是臨床較為常見的慢性感染性疾病，主要由結(jié)核分枝桿菌感染肺部引起，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。近年來，受到其他相關(guān)疾病的傳播與環(huán)境污染等因素的影響，導(dǎo)致肺結(jié)核病的發(fā)生率不斷升高，特別是耐藥肺結(jié)核更是成為全球范圍內(nèi)高負(fù)擔(dān)性疾病[7]。耐藥肺結(jié)核的臨床治療以抗結(jié)核藥物療法為主，根據(jù)臨床藥敏試驗(yàn)的結(jié)果，選擇對(duì)應(yīng)的抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療。但個(gè)體化的抗結(jié)核藥物治療方案仍存在效果欠佳，難以達(dá)到臨床預(yù)期的目標(biāo)。

貝達(dá)喹啉是臨床公認(rèn)的擁有全新抗結(jié)核桿菌作用機(jī)制的藥物，在與其他抗結(jié)核藥物相比，該藥物可通過結(jié)合結(jié)核分枝桿菌三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate,ATP）合成酶的脂蛋白亞基C、低聚物等，從而對(duì)ATP 合成的質(zhì)子泵活性及結(jié)核分枝桿菌ATP 酶的合成起到一定的抑制作用，從而促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的死亡[8]。吳國蘭等[9]學(xué)者對(duì)耐多藥（MDR-TB）/XDR-TB 患者給予含貝達(dá)喹啉方案治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉可有效提高臨床療效，且具有良好的安全性。均可說明貝達(dá)喹啉在耐藥肺結(jié)核的輔助治療中可提高治療效果，促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰率。本研究結(jié)果顯示，研究組病灶吸收率、痰菌轉(zhuǎn)陰率及空洞閉合率均較對(duì)照組高，但QT 間期延長(zhǎng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組。這提示貝達(dá)喹啉聯(lián)合背景方案治療耐藥肺結(jié)核的療效較佳，但QT 間期延長(zhǎng)發(fā)生率較高。分析原因可能是貝達(dá)喹啉可與結(jié)核分枝桿菌ATP 合成酶脂蛋白亞基C 結(jié)合，影響ATP 酶質(zhì)子泵的活性，阻斷其合成，從而抑制結(jié)核桿菌的ATP能量供應(yīng)，達(dá)到抗菌的作用，進(jìn)而提高臨床療效[10]。然而仍有部分患者肝腎功能降低，且合并諸多基礎(chǔ)疾病，在多種聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)上導(dǎo)致藥動(dòng)力學(xué)與藥效發(fā)生改變，增加了貝達(dá)喹啉的敏感性從而延長(zhǎng)了QTc 間期[11]。

近年來，隨著臨床對(duì)肺結(jié)核發(fā)病機(jī)制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)在接受大量結(jié)核藥物聯(lián)合治療下雖可有效提高臨床治療效果，緩解病情的嚴(yán)重程度，但使用的藥物會(huì)通過肝臟代謝分解，不僅加重了肝臟的負(fù)擔(dān)，還可能增加肝功能損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致肺結(jié)核患者中止治療[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后ALT、AST 水平升高，但研究組治療后ALT、AST 水平與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明接受藥物治療后肝功能指標(biāo)水平出現(xiàn)異常升高，但治療后兩組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能是貝達(dá)喹啉聯(lián)合背景方案治療后在體內(nèi)出現(xiàn)代謝異常可提高肝功能的損傷風(fēng)險(xiǎn)[13～14]。陳艷等[15]對(duì)77 例耐多藥肺結(jié)核患者采用含貝達(dá)喹啉方案治療后肝損傷進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，含貝達(dá)喹啉方案治療可引起肝功能異常，但僅為輕度損傷，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷而停止用藥，均可說明貝達(dá)喹啉使用耐受性良好。本研究結(jié)果還顯示，研究組治療后QTcF 值升高比對(duì)照組高，心率比對(duì)照組低。這可能是由于QTc 間期的延長(zhǎng)與心室肌動(dòng)作電位時(shí)間的延長(zhǎng)密切相關(guān)，貝達(dá)喹啉通過抑制ATP依賴性鉀通道從而對(duì)鉀離子外流時(shí)起到延長(zhǎng)效果，從而導(dǎo)致QTc 值升高，改善心率。

綜上所述，貝達(dá)喹啉聯(lián)合背景方案治療耐藥肺結(jié)核的療效較佳，未引起肝功能指標(biāo)異常，但QT 間期延長(zhǎng)發(fā)生率較高。