王艷珍　袁海霞　楊江　韓新民

摘要 系統(tǒng)分析難治性抽動障礙的發(fā)病原因，認為其可能與不規(guī)律的用藥、基因異常表達、共患病、過敏性疾病、感染等因素有關(guān)?？偨Y(jié)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)對難治性抽動障礙的治療現(xiàn)況，從而進一步探討難治性抽動障礙的預(yù)防思路與臨床治療對策，以期為臨床提供實踐依據(jù)。

關(guān)鍵詞 難治性抽動障礙；預(yù)防；治療；臨床對策

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.022

難治性抽動障礙（refractory tic disorder，RTD）是近年來在兒科神經(jīng)病學(xué)/精神病學(xué)中提出來的一種新概念，目前還沒有統(tǒng)一定義。當(dāng)嚴重抽動障礙（tic disorder，TD）病例使用經(jīng)典抗抽動障礙藥物，如硫必利、氟哌啶醇或阿立哌唑治療1年以上，無滿意療效時，一般認為是難治性抽動障礙［1］。此類病人的抽動癥狀和伴發(fā)的心理行為問題嚴重影響其生活質(zhì)量?，F(xiàn)通過分析難治性抽動障礙的原因，初步探討難治性抽動障礙的防治對策。

1 難治性抽動障礙的原因

近年來，臨床發(fā)現(xiàn)難治性抽動障礙病人有增多趨勢，其原因目前尚不清楚，可能是多種因素共同作用所致。

1.1 不規(guī)律用藥

當(dāng)臨床療效不滿意時，需考慮甄別一些情況，如是否存在誤診、用藥選擇不當(dāng)、劑量不足、因不良反應(yīng)不能耐受、用藥依從性差等。目前認為神經(jīng)系統(tǒng)興奮物質(zhì)多巴胺活動異常增加、多巴胺受體超敏、去甲腎上腺素功能失調(diào)或5－羥色胺水平異常等與抽動障礙的發(fā)病密切相關(guān)，不規(guī)律的用藥或多次自行停藥可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)水平出現(xiàn)更大的異常波動，使相應(yīng)藥物相同劑量或者再次使用時失效，最終發(fā)展為難治性抽動障礙［2］。臨床常見有些家長見患兒抽動控制不長時間，就自行停藥，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故應(yīng)告誡家長抽動癥狀完全控制3個月以上才考慮減藥，逐漸停藥。

1.2 基因異常表達

目前抽動障礙在基因水平上有較多的研究，某些染色體的基因可能參與抽動障礙的發(fā)?。?］，如6q16區(qū)某些基因有缺失，APBA2基因異常表達，提示抽動障礙可能是復(fù)雜的多基因遺傳，但遺傳方式和基因位點至今未研究清楚。這一類病人在疲勞、感冒、情緒的影響下抽動癥狀更易波動，隨病程的發(fā)展而體現(xiàn)出難治性的特點。

1.3 共患病

難治性抽動障礙常常共患強迫、多動、焦慮、抑郁，自傷和沖動的一些癥狀。當(dāng)病人有復(fù)雜的和更嚴重的抽動癥狀，且存在2種或2種以上的共患病，特別是強迫行為/障礙（obsessive－compulsive behavior/disorder，OCB/OCD）時，增加了抽動障礙的復(fù)雜性和嚴重程度，可發(fā)展成為難治性抽動障礙［4］。臨床常見有些抽動患兒共患強迫障礙或情緒障礙時，其疾病更加難治，發(fā)展為難治性抽動障礙。

1.4 過敏性疾病

免疫系統(tǒng)失調(diào)被認為在抽動障礙中起作用，其機制可能涉及功能失調(diào)的神經(jīng)－免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致控制不同抽動障礙臨床表現(xiàn)和行為及情緒的大腦通路損傷［5］。臨床研究表明，抽動障礙與系統(tǒng)性過敏和過度活躍的免疫反應(yīng)之間存在關(guān)聯(lián)，患有抽動障礙伴過敏性疾病的兒童有更嚴重的抽搐癥狀，過敏通過細胞免疫失衡增加了抽動障礙的嚴重程度和治療難度［6］。臨床常見患有過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹的患兒，常因接觸過敏原后抽動癥狀復(fù)發(fā)或加重，疾病更加難纏，發(fā)展為難治性抽動障礙。

1.5 與感染有關(guān)

部分抽動障礙發(fā)病與感染后自身免疫損害有關(guān)，約10%與A組β溶血性鏈球菌（group A beta hemolytic streplococcus，GABHS）感染有關(guān)［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，抽動障礙或伴發(fā)強迫障礙患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有抗神經(jīng)元抗體，該抗體的出現(xiàn)與既往急性風(fēng)濕熱或溶血性鏈球菌性舞蹈病有關(guān)；或者通過抗原抗體反應(yīng)，由循環(huán)淋巴細胞產(chǎn)生白細胞介素1或白細胞介素6，這些免疫活性物質(zhì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦功能障礙［8］。當(dāng)病人再次接觸A組β溶血性鏈球菌或其他細菌或病毒時，產(chǎn)生回憶反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫病理損害，引起抽動癥狀復(fù)發(fā)或加重。有研究表明，支原體免疫球蛋白G（IgG）陽性與抽動的嚴重程度有關(guān)［9］。當(dāng)抽動在感冒時急劇加重或藥物治療無反應(yīng)時，要考慮是否有感染因素，檢查抽動障礙病人有無A組β溶血性鏈球菌感染、支原體感染或進行其他相關(guān)病原學(xué)檢查。

2 難治性抽動障礙的預(yù)防對策

2.1 加強心理行為治療

針對抽動障礙病人進行心理行為治療是改善抽動癥狀、干預(yù)共患病和改善社會功能的重要手段。通過對患兒和家長的心理咨詢，調(diào)適其心理狀態(tài)，淡化患兒的抽動癥狀。同時可給予行為治療，包括習(xí)慣逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練、效應(yīng)預(yù)防暴露等，增強病人戰(zhàn)勝疾病的信心及對治療的依從性。

2.2 遵從醫(yī)囑，規(guī)律用藥

治療過程中患兒及家長不能隨意增減或停用藥物，應(yīng)遵照醫(yī)囑規(guī)律用藥，提高患兒服藥依從性，避免出現(xiàn)人為的難治性抽動障礙。若出現(xiàn)明顯副作用應(yīng)及時就診，減少咖啡、碳酸飲料等興奮神經(jīng)的物質(zhì)攝入以免加重抽動癥狀。

2.3 預(yù)防感染，增強體質(zhì)

感染是加重或誘發(fā)抽動障礙的重要因素之一，因此，家長平時要關(guān)注孩子的生活起居，使其適應(yīng)天氣的變化，隨時為孩子增加衣服，防止感冒，忌讓孩子食用生冷辛辣之品、海鮮等容易引起過敏的食物。

2.4 提高辨病辨證水平

抽動障礙病名和診斷是西醫(yī)確立的，所以臨床上在中醫(yī)辨證的同時，要結(jié)合辨病。進行相關(guān)實驗室檢查，掌握鑒別診斷，區(qū)分是否有共患病，治療方案個體化。

3 難治性抽動障礙的治療對策

目前，難治性抽動障礙的治療手段逐漸增多，且都取得了較大發(fā)展?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)可依托先進的實驗室及影像學(xué)檢查輔助診療，但因其耐藥反應(yīng)、不良反應(yīng)和各項技術(shù)手段自身的局限性，故不能達到最佳治療效果。中醫(yī)學(xué)以辨證論治形成的湯藥內(nèi)服為主，結(jié)合特色外治等綜合有效的系統(tǒng)治療。中西醫(yī)結(jié)合治療成為難治性抽動障礙臨床治療的更優(yōu)選擇。

3.1 非藥物治療選擇

3.1.1 深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）

目前，DBS是難治性抽動障礙的一線治療手段，由于治療的侵入性，必須仔細選擇病人，并且關(guān)于病人選擇標準存在爭議。有研究認為，兒童和青少年難治性抽動障礙不應(yīng)考慮采用DBS，主要是因為疾病的自然史以及隨著年齡的增長存在緩解或癥狀顯著改善的可能性［10］。部分學(xué)者則認為通過DBS控制癥狀，可以使患兒更好地融入社會，取得良好的心理－社會效應(yīng)［11］。DBS病人選擇需要考慮常規(guī)治療無效（包括3類藥物）等情況。DBS植入的排除標準包括存在認知障礙、不穩(wěn)定或未經(jīng)治療的精神障礙、自殺意念或因精神病住院治療［12］。

既往研究報道了DBS的多個靶點［13－17］，其中丘腦和兩個蒼白球目前的報道最為廣泛，包括丘腦的中央束旁復(fù)合體、前后蒼白球內(nèi)球（GPi）和內(nèi)囊（ALIC）的前肢。一項對25例難治性抽動障礙病人的回顧分析發(fā)現(xiàn)，在植入后1年，病人的基線耶魯綜合抽動嚴重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）評分平均改善了45.2%。該研究評估了前GPi、后GPi、丘腦中心正中區(qū)和ALIC的YGTSS評分，前GPi、后GPi、丘腦中心正中區(qū)和ALIC的YGTSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但前GPi改善最明顯，YGTSS評分降低50.5%［18］。盡管每一個潛在腦靶點都有充分的證據(jù)，但英國DBS共識指南［11］傾向于靶向GPi（前內(nèi)側(cè)或后腹側(cè)區(qū)域），這是因為該區(qū)域在支撐Tourette綜合征（tourette syndrome，TS）的皮質(zhì)－丘腦－紋狀體－皮質(zhì)（CSTC）回路中發(fā)揮核心作用。

3.1.2 替代的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)

3.1.2.1 電休克療法（electroconvulsive therapy，ET）

電休克療法長期以來一直被認為是重度抑郁癥、躁狂癥、緊張癥和其他神經(jīng)精神適應(yīng)證的有效治療方法。Pedro等［19］報道了1例患有抽動障礙合并強迫癥的病人，這兩種疾病都是難治性的，在電休克治療后抽動障礙、強迫癥癥狀得到緩解。其他病例報道也呈現(xiàn)出類似的結(jié)果。因此，應(yīng)在緊急情況下（如嚴重的自傷行為）或存在同樣值得治療的合并癥精神疾病時考慮電休克治療。

3.1.2.2 重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是另一種神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，已被用于各種精神和神經(jīng)疾病以及慢性疼痛，通常被認為是安全的和耐受性良好的。研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激顯著改善病人的抽搐和強迫癥癥狀，而且年齡越小，治療效果越好［20］。

3.1.2.3 經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）

tDCS被證明對Tourette綜合征有效，但仍處于研究的最早階段。Carvalho等［21］對1例患有難治性抽動障礙的16歲男孩采用經(jīng)顱直流電刺激10 d，治療7次后，該病人總抽搐嚴重程度（YGTSS評分）減少22%，到10次治療結(jié)束時，抽搐嚴重程度降低了41%，隨訪3個月時，抽搐嚴重程度比基線降低了39%，隨訪6個月時，抽搐嚴重程度比基線降低了44%。

3.1.2.4 射頻熱凝術(shù)（stereotactic radiofrequency thermocoagulation，SRT）

立體定向SRT可以安全地應(yīng)用于蒼白球內(nèi)部，治療頑固性抽動障礙，可明顯緩解抽動癥狀，使血清多巴胺減少，但5－羥色胺增加。Li等［22］在一項對40例病人行立體定向射頻熱凝術(shù)治療的研究中發(fā)現(xiàn)，與熱凝前比較，術(shù)后YGTSS評分明顯下降，總有效率為92.5%。

3.2 藥物治療方案

3.2.1 抗驚厥藥

Yu等［23］通過Meta分析表明，適度劑量的托吡酯在使用抗精神病藥物之前可作為一線藥物使用。其他抗驚厥藥物在特殊情況下可以考慮，如左乙拉西坦、苯二氮艸卓類藥物氯硝西泮、丙戊酸鈉在一些病例研究中顯示出一定的治療效果，但對耐受性、依賴性和濫用的擔(dān)憂限制了其臨床效用。

3.2.2 囊泡性單胺轉(zhuǎn)運體抑制劑（vesicular monoamine transporter inhibitors，VMAT）

對于部分不適合深部腦刺激治療的難治性抽動障礙病人可以考慮使用新型藥物，如VMAT、VMAT2的作用是突觸前紋狀體多巴胺消耗和多巴胺釋放減少。這類藥物包括四苯嗪、脫四苯嗪和纈苯嗪。Jankovic［24］研究顯示，青少年難治性抽動障礙病人采用四苯嗪治療后YGTSS評分顯著降低，其主要不良事件為頭痛、易怒、疲勞和鎮(zhèn)靜。

3.2.3 抗精神病藥

主要的抗精神病藥物是多巴胺受體阻滯劑。一項Meta分析中評估了使用抗精神病藥物（氟哌啶醇、吡莫齊特、利培酮和齊拉西酮）治療抽動障礙的有效性和安全性，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，抗精神病藥物對抽動治療有比較明顯的治療效果，最常見的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、疲勞、失眠、嗜睡、焦慮、頭痛和肌肉抽搐［25］。

3.2.4 大麻素類

治療難治性抽動障礙的一種新途徑是使用針對內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的分子，包括四氫大麻酚。Bloch等［26］采用四氫大麻酚（10 mg/d）治療難治性抽動障礙16例病人，治療1周后病人抽搐頻率和嚴重程度降低，但學(xué)習(xí)曲線、干擾、回憶和識別、即時視覺記憶廣度、言語記憶廣度或注意力分散無明顯差異。

3.3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)中藥治療難治性抽動障礙具備多層次、多靶點、綜合調(diào)理的作用特點，其藥效時間長、不良反應(yīng)少等突出優(yōu)勢被廣大病人所接受。臨床上中藥、針灸、耳穴等中醫(yī)治療難治性抽動障礙可明顯改善抽動癥狀，且具有不良反應(yīng)小、可提升生活質(zhì)量等優(yōu)勢。中西醫(yī)結(jié)合療法可作為增效手段，其療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。

自2012年以來，我國制定了中醫(yī)藥診斷和治療抽動障礙的標準化指南，并于2019年更新了該指南。韓新民從治病求本、標本兼治入手，提出難治性抽動障礙補虛固本、息風(fēng)化痰之治法，審因辨證處方用藥，結(jié)合采用針灸、安思定物理治療儀等多種療法綜合治療［27］。陳丁丁等［28］從脾論治兒童難治性抽動障礙，使用的健脾益氣膏以參苓白術(shù)散、香砂六君子湯為主方加減而成，具有健脾益氣、和胃助運、化痰息風(fēng)的功效。郝龍［29］將120例年齡8～11歲的抽動障礙病人隨機分為靜心止動方組和阿立哌唑組，每組60例，治療12周。結(jié)果表明，靜心止動方組在改善心系、肝系、肺系癥狀方面優(yōu)于阿立哌唑組，總有效率為96.76%，高于阿立哌唑組的87.67%。

針灸已被證明治療抽動障礙是有效的。孫蓮雄等［30］采用針灸配合方藥的方法對33例難治性抽動障礙病人進行治療，針灸治以鎮(zhèn)靜安神、平肝息風(fēng)為主，頭部取百會、四神聰、太陽、頭維、風(fēng)池，配合四肢取內(nèi)關(guān)、神門，湯藥治療以息風(fēng)化痰、健運脾胃為主。治療1個月后總有效率為96.97%。研究表明，與西藥（氟哌啶醇和利培酮）相比，針灸可在短期內(nèi)更有效地改善YGTSS評分，提高有效率［31］。針灸可以作為一種輔助療法，以增強西醫(yī)改善YGTSS評分的效果。中醫(yī)藥和針灸治療難治性抽動障礙的隨機對照試驗較少。因此，今后需要加強有關(guān)難治性抽動障礙的隨機對照試驗。

4 小 結(jié)

難治性抽動障礙原因復(fù)雜，發(fā)病率日益增多，臨床醫(yī)生應(yīng)引起足夠重視，加強對此病的認識，加強防治措施。在治療上采取綜合治療、藥物與非藥物結(jié)合、中西醫(yī)結(jié)合。中西醫(yī)結(jié)合不僅有協(xié)同增效作用，而且在降低耐藥性、減少不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量方面有著獨到的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2023－09－30）

（本文編輯郭懷印）

基金項目 國家自然科學(xué)基金青年基金項目（No.82004416）

通訊作者 韓新民，Ｅ－mail：hxm1nj@163.com

引用信息 王艷珍，袁海霞，楊江，等.難治性抽動障礙的防治策略［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（1）：119－122.