楊 東， 王 苗， 張 楠

（1.河北省優(yōu)撫醫(yī)院內(nèi)一科，石家莊 050000； 2.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院放化療科，滄州 060000； 3.河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脊柱脊髓四科，滄州 060000）

多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)生于血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，其臨床特點(diǎn)為漿細(xì)胞的單克隆擴(kuò)增過程異常，雖然對(duì)其疾病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和理解不斷增加，但治療結(jié)果欠佳，即使對(duì)化療有初步反應(yīng)的患者也可能逐漸出現(xiàn)耐藥性[1]。美國食品藥品監(jiān)督管理局2003 年批準(zhǔn)硼替佐米可應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，它是首次被應(yīng)用于治療該病的蛋白酶體抑制劑[2-3]，但存在諸多不良反應(yīng)，其誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變較常出現(xiàn)[4]。硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變（bortezomib-induced peripheral neuropathy，BIPN）的特征是感覺功能障礙，其癥狀包括神經(jīng)性疼痛、四肢麻木、感覺異常喪失、灼熱感等，還可能影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能，嚴(yán)重甚至?xí)c瘓[5-7]。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為一種新興的生物學(xué)研究方法，能夠?qū)⒅兴帍?fù)方制劑的藥物活性成分與潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行匹配，進(jìn)而構(gòu)建互作網(wǎng)絡(luò)，有助于了解中草藥發(fā)揮生物學(xué)作用的藥理學(xué)機(jī)制，篩選出治療疾病的有效成分，提高藥物治療效果。因此，本研究通過采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究策略明確補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方相關(guān)治療靶點(diǎn)的篩選

利用中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）在線數(shù)據(jù)庫（https：//www.tcmsp-e.com/tcmsp.php）[8]初步篩選補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方的中藥化學(xué)組成成分，篩選條件存在兩個(gè)維度，分別是口服利用度與類藥性，被納入進(jìn)一步研究的組成成分需要同時(shí)滿足口服利用度≥30%與類藥性≥0.18 兩個(gè)條件，并進(jìn)一步通過該數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)組成成分的作用靶點(diǎn)。然后，依據(jù)自Uniport 數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniport.org）獲取的蛋白質(zhì)注釋信息對(duì)上一步獲取的作用靶點(diǎn)信息進(jìn)行注釋。

1.2 BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)篩選

以“bortezomib-induced peripheral neuropathy”為關(guān)鍵詞進(jìn)行BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)篩選，在GeneCards數(shù)據(jù)庫（http：//www.genecards.org）以及OMIM 數(shù)據(jù)庫（http：//www.omim.org）進(jìn)行檢索，得到BIPN相關(guān)靶點(diǎn)，然后利用R 4.1.2 軟件將兩者取并集，再去重獲得BIPN 的相關(guān)靶點(diǎn)。

1.3 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方與BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)篩選及中藥—活性成分—靶點(diǎn)—疾病網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建

為進(jìn)一步明確補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方與BIPN 的關(guān)系，基于R 4.1.2 軟件將補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方的靶點(diǎn)與BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)取交集獲得共同靶點(diǎn)，然后利用R 4.1.2 軟件繪制韋恩圖將其可視化。進(jìn)一步篩選出可作用于共同靶點(diǎn)的補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方中主要的相關(guān)活性成分，并以Cytoscape 3.8.0 軟件為基礎(chǔ)，結(jié)合上述得到的各作用靶點(diǎn)、BIPN 以及補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方中的有效活性成分之間的關(guān)系，從而構(gòu)建中藥—活性成分—靶點(diǎn)—疾病網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.4 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及核心靶點(diǎn)篩選

將補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方與BIPN 相關(guān)的共同靶點(diǎn)導(dǎo)入蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（protein-protein interaction networks，PPI）平臺(tái)STRINGv11.0（https：//www.string-db.org），設(shè)置納入篩選物種為“Homo sapiens”，設(shè)置最低相互作用閾值為最高等可置信區(qū)間（＞0.9），隱藏沒有相互作用的靶點(diǎn)基因，其余相關(guān)參數(shù)的設(shè)置均不作任何修改，最終得到蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的可視化網(wǎng)絡(luò)圖及相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。利用Cytoscape 3.8.0 讀取上述數(shù)據(jù)結(jié)果的tsv 文件作進(jìn)一步分析。利用Cytoscape 3.8.0 中的cytoHubba 擴(kuò)展插件，根據(jù)度值篩選出位列前10的靶點(diǎn)。

1.5 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 靶點(diǎn)GO 功能富集分析

GO 功能富集分析使用了R 4.1.2 軟件中的enrichplot、clusterProfiler、org.Hs.eg.db 包進(jìn)行GO功能富集分析。根據(jù)篩選條件基因富集數(shù)目與顯著程度（P＜0.05，Q＜0.05），利用R 4.1.2 ggplot2 包分別將生物過程（biological process，BP）、細(xì)胞組成和分子功能（molecular function，MF）中排名前10 的條目繪制成柱狀圖。

1.6 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 靶點(diǎn)KEGG通路富集分析

利用R 4.1.2 軟件中的enrichplot、clusterProfiler、org.Hs.eg.db 包進(jìn)行KEGG 通路富集分析，根據(jù)篩選條件基因富集數(shù)目與顯著程度（P＜0.05，Q＜0.05），篩選出主要的70 條KEGG 通路。利用R 4.1.2 的ggplot2 包將上述結(jié)果可視化。進(jìn)一步利用R 4.1.2 的pathview 包將治療相關(guān)靶點(diǎn)映射至主要的信號(hào)通路并將其可視化。

1.7 分子對(duì)接

在度值位列前10 的活性成分及靶點(diǎn)中，挑選出適當(dāng)?shù)幕钚猿煞旨鞍悬c(diǎn)。通過檢索PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）獲取補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方中活性成分的2D 分子組成結(jié)構(gòu)。通過檢索美國生物物理結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中心（https：//www.rcsb.org/） 獲得靶點(diǎn)的3D 大分子結(jié)構(gòu)。使用ChemBio3D Ultra 14.0 軟件將活性成分的2D 結(jié)構(gòu)輸出為mol2 格式。使用PyMOL 2.4.0 軟件將靶點(diǎn)的3D 大分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)處理，去除水分子及小分子配體，并將結(jié)果輸出為pdb 格式。使用AutoDockTools 1.5.6 軟件將靶點(diǎn)的3D 大分子結(jié)構(gòu)渲染為2D 圖像，并將結(jié)果輸出為pdbqt 格式文件；再次使用該軟件確定靶點(diǎn)的分子活性口袋，并輸出相應(yīng)參數(shù)；同時(shí)，使用該軟件將有效成分的2D 分子組成結(jié)構(gòu)渲染為2D 圖像，并輸出為pdbqt 格式文件。利用上述過程得到的兩個(gè)pdbqt 文件及分子活性口袋的相應(yīng)參數(shù)，在vina軟件中進(jìn)行分子對(duì)接，最終利用PyMOL 2.4.0 軟件輸出最終的結(jié)果。依據(jù)vina 軟件輸出的affinity值評(píng)價(jià)有效成分與靶點(diǎn)的親和力。

2 結(jié)果

2.1 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方中活性成分及其靶點(diǎn)篩選

依托TCMSP 平臺(tái)，查找補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方中的潛在治療成分，并以口服利用度≥30%及類藥性≥0.18 為條件進(jìn)一步篩選相關(guān)成分，最后共得到白芍的活性成分13 種，丹參的活性成分59種，大棗的活性成分29 種，桂枝的活性成分7種，黃芪的活性成分20 種，雞血藤的活性成分24 種，路路通的活性成分4 種，生姜的活性成分5 種。經(jīng)過合并去重獲得補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方的活性成分為139 種。

2.2 藥物—疾病有效成分靶點(diǎn)篩選

將通過TCMSP 數(shù)據(jù)庫獲取的補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方相對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)蛋白，進(jìn)一步依據(jù)Uniport 數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)蛋白質(zhì)信息進(jìn)行注釋完成標(biāo)準(zhǔn)化，取交集后共得到作用靶點(diǎn)255 個(gè)。其中，白芍作用靶點(diǎn)為76 個(gè)，丹參作用靶點(diǎn)為116 個(gè)，大棗作用靶點(diǎn)為184 個(gè)，桂枝作用靶點(diǎn)為40 個(gè)，黃芪作用靶點(diǎn)為185 個(gè)，雞血藤作用靶點(diǎn)為120 個(gè)，路路通作用靶點(diǎn)為97 個(gè)，生姜作用靶點(diǎn)為44 個(gè)。通過GeneCards 數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞bortezomibinduced peripheral neuropathy，共得到652 個(gè)BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)；通過OMIM 數(shù)據(jù)庫檢索共得到174 個(gè)BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)。利用R 4.1.2 的venn 包，合并且去重后獲得815 個(gè)BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)。進(jìn)一步將補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方的255 個(gè)中藥成分靶點(diǎn)與BIPN 相關(guān)靶點(diǎn)取交集獲得97 個(gè)共同靶點(diǎn)，并通過R 4.1.2 的venn 包繪制Venn 圖（圖1）進(jìn)行可視化。

圖1 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方與硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變共同靶點(diǎn)的韋恩圖

2.3 中藥—活性成分—靶點(diǎn)—疾病網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的構(gòu)建

將補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方與BIPN 共同的靶點(diǎn)作為研究對(duì)象，再將組方中的有效成分與單種藥材的相應(yīng)關(guān)系以及有效成分與共同靶點(diǎn)的關(guān)系導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0 軟件進(jìn)行優(yōu)化分析，最終獲得一個(gè)有201 個(gè)節(jié)點(diǎn)以及638 條邊的中藥—活性成分—靶點(diǎn)—疾病的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖（圖2）。通過Cytoscape 3.8.0 自帶的Network Analyze 分析網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖中的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)，度值越大表明該有效成分越關(guān)鍵。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中篩選出前10 位的活性成分為槲皮素（quercetin）、木犀草素（luteolin）、熊果酸（ursolic acid）、山柰酚（kaempferol）、丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA）、甘草查爾酮A（licochalcone A）、β-胡蘿卜素（beta-carotene）、芒柄花黃素（formononetin）、蘆薈大黃素（aloe-emodin）、異鼠李素（isorhamnetin）。進(jìn)一步推測(cè)這10 種成分在補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 中作為核心成分起到了關(guān)鍵作用，同時(shí)也印證了補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方可能同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)治療BIPN。

圖2 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方有效成分與硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變的相互作用關(guān)系

2.4 PPI 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

在STRING 數(shù)據(jù)庫中輸入補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方和BIPN 共同的靶點(diǎn)97 個(gè)，設(shè)置篩選種族為“Homo sapiens”，設(shè)定了最低相互作用閾值高等可置信區(qū)間（＞0.9），并去除孤立的沒有相互作用的靶點(diǎn)，其余參數(shù)不做修改，最終得到PPI 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖（圖3），并采用Cytoscape 3.8.0軟件讀取上述相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果的tsv 文件。通過Cytoscape 3.8.0 中的CytoHubba 擴(kuò)展插件挑取排列在前10 的關(guān)鍵靶點(diǎn)，為TP53、AKT1、MAPK14、FOS、RELA、MYC、STAT3、CTNNB1、ESR1、MAPK1，提示這些成分可能是補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的核心靶點(diǎn)基因，這為進(jìn)一步探究補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的深層次機(jī)制提供了重要方向。

圖3 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變的PPI 網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的靶點(diǎn)GO 功能富集分析

利用R 4.1.2 軟件中的enrichplot、clusterProfiler、org.Hs.eg.db 軟件包進(jìn)行GO 功能富集分析，最終共獲得涉及BP 2 105 個(gè)，主要包括細(xì)胞環(huán)境刺激的反應(yīng)、細(xì)胞化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、細(xì)胞對(duì)非生物刺激的反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、對(duì)金屬離子的響應(yīng)；涉及細(xì)胞組成69 個(gè)，主要包括細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶、膜微域、膜筏、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶復(fù)合物、蛋白激酶復(fù)合物等；涉及MF 146 個(gè)，主要包括DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、RNA 聚合酶Ⅱ特異性DNA 結(jié)合、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合。利用R 4.1.2 的ggplot2 包將排名前10 的BP、細(xì)胞組成和MF 繪制成柱狀圖（圖4）。

圖4 GO 功能富集分析結(jié)果（前10 位）

2.6 補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的靶點(diǎn)KEGG通路富集分析

利用R 4.1.2 軟件中的enrichplot、clusterProfiler、org.Hs.eg.db 包進(jìn)行KEGG 通路富集分析，根據(jù)基因富集數(shù)目與顯著程度（P＜0.05，Q＜0.05），篩選出主要的70 條KEGG 通路（圖5），主要涉及細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)聚糖在癌癥中的應(yīng)用，NFκB 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、FoxO 信號(hào)通路、p53 信號(hào)通路、MAPK 信號(hào)通路、JAK-STAT 信號(hào)通路等與治療BIPN 相關(guān)的信號(hào)通路。利用ggplot2 包將上述結(jié)果可視化，pathview 包將治療相關(guān)靶點(diǎn)映射至PI3K-Akt 信號(hào)通路并將其可視化（圖6）。

圖5 KEGG 通路富集分析結(jié)果（前70 位）

圖6 PI3K-Akt 信號(hào)通路

2.7 分子對(duì)接

最終選取了槲皮素與TP53（PDB ID：8F2I）和AKT1（PDB ID：6HHF）進(jìn)行分子對(duì)接。affinity值的單位為kcal·mol-1，可以用來比較配體與靶分子相互作用的能力。一般來說，可以將配體的affinity 值分為3 個(gè)級(jí)別：高affinity：兩者之間的相互作用能力非常強(qiáng)，一般在-7.0 kcal·mol-1以下；中affinity：兩者之間的相互作用能力中等，一般在-7.0～-5.0 kcal·mol-1；低affinity：兩者之間的相互作用能力較弱，一般在-5.0 kcal·mol-1以上。槲皮素與TP53 與AKT1 的affinity 值分別為-7.9 kcal·mol-1和-9.3 kcal·mol-1。提示槲皮素與兩個(gè)靶點(diǎn)有良好的親和力，兩者結(jié)合的結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，其分子對(duì)接的3D 模擬結(jié)合圖見圖7、圖8。

圖7 槲皮素與TP53 的分子對(duì)接模式圖

圖8 槲皮素與AKT1 的分子對(duì)接模式圖

3 討論

硼替佐米聯(lián)合治療方案最主要的劑量限制性不良反應(yīng)是硼替佐米藥物誘導(dǎo)出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變，并且BIPN 的發(fā)病率存在增長(zhǎng)趨勢(shì)[9-11]。但即使終止硼替佐米治療后，神經(jīng)功能的損害也不是完全可逆的[12-14]。因此，尋求新的治療方法和策略、預(yù)防和治療BIPN 相關(guān)癥狀十分有必要。

中醫(yī)多認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤從屬于骨痹，自擬方劑補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方用于治療BIPN，以《金匱要略》中黃芪桂枝五物湯為基礎(chǔ)，加以路路通、丹參、雞血藤配制而成，具有滋補(bǔ)氣血、溫養(yǎng)經(jīng)絡(luò)、緩解痹癥、減少疼痛的作用。本研究通過“藥物—活性成分—靶點(diǎn)—疾病”相互作用網(wǎng)絡(luò)初步篩選出補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方治療BIPN 的主要活性成分為槲皮素、木犀草素、熊果酸、山柰酚、丹參酮ⅡA、甘草查爾酮A、β-胡蘿卜素、芒柄花黃素、蘆薈大黃素、異鼠李素。KEGG 通路的富集分析主要是細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)聚糖在癌癥中的應(yīng)用，F(xiàn)oxO 信號(hào)通路、MAPK 信號(hào)通路、PI3K-Akt 信號(hào)通路、AK-STAT 信號(hào)通路、IL-17 信號(hào)通路、p53信號(hào)通路、NF-κB 信號(hào)通路、JAK-STAT 信息通路等與BIPN 治療相關(guān)的信號(hào)通路。

MAPK 信號(hào)通路在BIPN 的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中c-Jun N 末端激酶（JNK）和p38 MAPK 的磷酸化增加，這些激酶的藥理學(xué)抑制作用對(duì)于BIPN 相關(guān)病變有促進(jìn)作用[15]。Liu 等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，STAT3 的藥理或遺傳性抑制以及NLRP3 siRNA 的治療可以預(yù)防硼替佐米誘導(dǎo)的大鼠和小鼠機(jī)械性疼痛的產(chǎn)生。Alé 等[17]研究表明，經(jīng)過硼替佐米治療，與野生型小鼠相比，NF-κB 活化受損的小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重程度較低的神經(jīng)病變。抑制NF-κB 信號(hào)通路可能是治療多發(fā)性骨髓瘤和BIPN 聯(lián)合的一種有前景的治療策略。槲皮素具有抗炎癥、抗癌癥、降低氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)等重要功效[18-19]。近年來，槲皮素對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。Godoy 等[20]報(bào)道，槲皮素對(duì)海馬神經(jīng)元中由H2O2誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，可緩解由H2O2介導(dǎo)的活性氧分子的增多、線粒體損傷以及神經(jīng)元損傷，并可降低H2O2對(duì)神經(jīng)元線粒體動(dòng)力學(xué)以及能量代謝的影響。Lee 等[21]發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過激活ERK1/2 信號(hào)通路，從而使小鼠胚胎來源的原代皮層神經(jīng)元細(xì)胞免于受DL-丁硫氨酸亞砜的損傷。Lei 等[22]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，槲皮素通過Akt 信號(hào)的上調(diào)在腦組織中起到了神經(jīng)保護(hù)作用。呂明義等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，木犀草素通過抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路激活，降低組織間的炎性反應(yīng)以及減少細(xì)胞凋亡，并進(jìn)一步保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。熊果酸可以通過Nrf 2 信號(hào)通路，減少ROS 的產(chǎn)生，增強(qiáng)抵抗氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)從而起到抗氧化的作用，還可以通過調(diào)控NF-κB 和MAPK 信號(hào)通路，抵抗炎癥反應(yīng)，起到良好的神經(jīng)保護(hù)作用[24]。

綜上所述，補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方含有多種活性成分，通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療BIPN 的作用。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究探究了補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方中的有效活性成分、潛在靶點(diǎn)以及信號(hào)通路。從整體分析了補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方在多成分、多途徑、多靶點(diǎn)上治療BIPN 的潛在機(jī)制，為BIPN 患者提供了一個(gè)潛在的治療策略。然而，本研究未考慮中藥方劑在煎煮過程中的化學(xué)變化以及體內(nèi)的代謝過程，因此需要進(jìn)行更深入的臨床研究，以進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)組方在治療BIPN 中的作用。