蔡明霞 劉 英

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以侵蝕關(guān)節(jié)及周圍組織為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。該病首先發(fā)生滑膜病變,進(jìn)而累及關(guān)節(jié)。RA全球患病率為0.5%～1%[2],中國占比0.3%～0.4%[3],且逐年升高。難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Refractory rheumatoid arthritis,RRA)指經(jīng)過2種及以上抗風(fēng)濕藥物持續(xù)治療半年以上,病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)[4,5]。西醫(yī)藥物治療多以緩解癥狀,對癥治療為主,尚無根治性藥物。

中醫(yī)學(xué)中,RA依據(jù)臨床表現(xiàn)多歸屬于“痹證、尪痹”范疇,痹證以濕熱為源,風(fēng)寒為兼,濕熱邪氣是痹證發(fā)生的主要原因之一。清痹片由山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院張鳴鶴教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)研發(fā)的中藥自制劑。張老認(rèn)為RA的病因病機(jī)與感受風(fēng)濕熱毒或風(fēng)寒濕之邪從陽化熱有關(guān),提出了清熱解毒的治療大法,清痹片符合張老的治療理念,主要成分為金銀花、蒲公英、紫花地丁、土茯苓、土貝母,主要功效為清熱解毒、利濕消腫。目前中西醫(yī)皆無治愈RA的方法,但研究發(fā)現(xiàn)中西藥聯(lián)合使用在治療RA中有著獨(dú)特優(yōu)勢,比單純西醫(yī)治療安全有效,不良反應(yīng)低[6],有利于患者長期維持治療[7]。該研究擬用清痹片聯(lián)合西藥托法替布治療RRA濕熱痹阻證患者,觀察其臨床療效,結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年11月—2022年12月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的60例RRA患者,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,各30例。試驗(yàn)過程中2組均有2例患者因失訪脫落,最終對照組男1例,女27例;年齡21～75歲,平均(51.11±11.36)歲;病程1.5～30年,平均3(1.75,5.91)年。觀察組男2例,女26例;年齡28～75歲,平均(51.61±10.02)歲;病程為1～30年,平均2.7(1.54,5.00)年。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照2010年ACR/EULAR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)診斷[8,9]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照2018版《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[10]中RA濕熱痹阻型的中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～75歲;③經(jīng)非甾體類抗炎藥或小劑量(<20 mg/d)激素聯(lián)合應(yīng)用2種以上改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療6個(gè)月或一種DMARDs治療1年后病情仍處于活動(dòng)狀態(tài);④患者知情,自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn):①重疊其他風(fēng)濕病;②全身急慢性感染;③伴有心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要臟器功能障礙及系統(tǒng)原發(fā)疾病等;④精神疾病,無自知力,無法確切表達(dá)或不能按時(shí)服藥;⑤妊娠期、哺乳期、近期準(zhǔn)備妊娠或配偶近期準(zhǔn)備妊娠者;⑥近3個(gè)月使用過JAK抵制劑或生物制劑的患者;⑦3個(gè)月內(nèi)參加過藥物臨床試驗(yàn)。

1.4 治療方法對照組采用枸櫞酸托法替布片(先聲藥業(yè)有限公司;國藥準(zhǔn)字 H20203420,規(guī)格:5 mg×28片)治療,口服,每天2次,每次5 mg,治療3個(gè)月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用清痹片(山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院自制;魯藥制字:Z01080488,規(guī)格:0.3 g×100片),口服,每天3次,每次7片(0.3 g/片),治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定中醫(yī)證候療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]分4級(jí):臨床痊愈、顯效、有效及無效。中醫(yī)證候療效=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。中醫(yī)證候療效≥95%為臨床痊愈,70%～94%為顯效,30%～69%為有效,中醫(yī)證候療效<30%為無效?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。疾病活動(dòng)度量表(DAS28)評(píng)分:用于評(píng)估RA患者疾病活動(dòng)度,基于28個(gè)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)、紅細(xì)胞沉降率及患者對病情的總體評(píng)估對疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候積分:參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]中RA濕熱痹阻證的中醫(yī)癥狀量化評(píng)分表,評(píng)分越高,表明中醫(yī)癥狀、體征越嚴(yán)重。血清指標(biāo):治療前后分別檢測患者的血清指標(biāo),包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6水平。不良反應(yīng)發(fā)生情況:治療期間檢測患者血常規(guī)、血生化,觀察患者有無胃腸道反應(yīng)、皮疹、上呼吸道感染等不良反應(yīng),比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 2組患者DAS28評(píng)分 中醫(yī)證候積分比較治療后,2組DAS28評(píng)分、中醫(yī)證候積分均降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者DAS28評(píng)分 中醫(yī)證候積分比較 [分,M(P25,P75]

2.3 2組患者血清指標(biāo)比較治療后,2組血清ESR、CRP、IL-6水平均降低(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清指標(biāo)比較 [例,M(P25,P75)]

2.4 2組患者不良反應(yīng)情況比較治療期間,觀察組發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少1例,腹脹便溏1例;對照組發(fā)生白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少1例,惡心腹脹2例。因2組患者不良反應(yīng)較輕,未服藥干預(yù),密切關(guān)注患者病情變化。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率小于對照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)情況比較 (例,%)

3 討論

RA是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)[12]的自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制與多種因素密切相關(guān)。細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)是RA發(fā)病的原因之一,多種細(xì)胞因子都參與關(guān)節(jié)炎癥的產(chǎn)生[13],IL-6是RA的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的中心樞紐[14]。目前RA尚無治愈辦法,臨床多采用達(dá)標(biāo)治療。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在臨床中常用的治療藥物有非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)DMARDs、生物制劑及靶向小分子藥物[15],JAK抑制劑作為近年來新興的治療RA的小分子制劑,臨床療效及安全性在多項(xiàng)研究和臨床觀察中得到證實(shí)[16,17]。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟提出建議,對傳統(tǒng)DMARDs治療無效、預(yù)后較差以及生物制劑治療無效的RA患者可應(yīng)用JAK抑制劑[18]。

RA在中醫(yī)學(xué)中多從熱、瘀、虛辨證論治,虛實(shí)夾雜,本虛標(biāo)實(shí)。2017年《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[19]將RA分為8個(gè)證型,濕熱痹阻證包含其中。張鳴鶴教授認(rèn)為,RA病因多為正虛邪實(shí),邪氣阻滯于肢體關(guān)節(jié),氣血痹阻不通,加之毒熱邪氣灼筋傷絡(luò)是其病機(jī)[20]。張教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制的清痹片,方中藥物效強(qiáng)力專,共奏清熱解毒、利濕消腫之功?，F(xiàn)代多項(xiàng)藥理研究及試驗(yàn)證實(shí)了方中各藥在RA治療中抗炎、免疫抑制等作用[21-24]。

此次研究中,觀察組總有效率(96.43%)優(yōu)于對照組(89.29%)。治療后2組中醫(yī)證候積分降低,觀察組低于對照組,說明清痹片聯(lián)合托法替布在治療RRA過程中可有效提高臨床療效,改善患者臨床癥狀,降低患者中醫(yī)證候積分。研究顯示,治療后2組DAS28評(píng)分均有所降低,且觀察組低于對照組,說明清痹片聯(lián)合托法替布治療RRA,有利于緩解病情,控制疾病發(fā)展。治療后2組ESR、CRP、IL-6水平均降低,且觀察組低于對照組,說明清痹片聯(lián)合托法替布治療RRA可有效減少炎性反應(yīng)。

綜上所述,清痹片聯(lián)合西藥治療RRA可有效降低患者炎性反應(yīng),降低血清炎性因子水平,改善臨床癥狀,降低中醫(yī)證候積分,減少疼痛,提高臨床療效。