齊莎莎 孟凡威 張國偉 張旭亞

難治性腎病綜合征(RNS)系指確診腎病綜合征后給予足量激素治療,病情未能緩解而出現(xiàn)激素依賴、頻繁復(fù)發(fā)等不良情況,使得臨床治療難度變大[1]。兒童作為此疾病的常見患病群體,如不能采取及時(shí)有效的治療方案,可嚴(yán)重?fù)p害腎功能,進(jìn)展為終末期腎病,不利于患兒生長發(fā)育[2]。目前,對兒童RNS的治療多采用藥物治療,常聯(lián)合使用激素、免疫抑制劑等[3]。近些年有研究證實(shí)嗎替麥考酚酯治療兒童RNS有效[4,5]。嗎替麥考酚酯為麥考酚酸的酯類前藥,屬于免疫抑制劑,其治療兒童RNS的有效性是毋庸置疑的[6]。盡管激素、免疫抑制劑等聯(lián)合治療兒童RNS有效,但長期用藥往往伴隨明顯不良作用,因此,亟需優(yōu)化用藥方案。中醫(yī)學(xué)將此病歸為“水腫”等范疇,以中醫(yī)藥輔助治療兒童RNS能彌補(bǔ)單純西醫(yī)用藥方案的不足,提高用藥安全性、減輕病情[7]。針對脾腎陽虛型兒童RNS的病機(jī)特點(diǎn),宜秉遵循健脾益腎、溫陽利水的治則,故該研究擬以水陸二仙丹輔助治療脾腎陽虛型兒童RNS。水陸二仙丹出自《洪氏集驗(yàn)方》,本方藥僅二味(芡實(shí)、金櫻子),二藥協(xié)同能健脾固腎。水陸二仙丹輔助治療脾腎陽虛型兒童RNS主攻其脾腎虧虛的根本病機(jī)。本研究觀察了水陸二仙丹聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年3月—2022年3月河南大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的脾腎陽虛型RNS患兒80例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組各40例。對照組男27例,女13例;年齡3～14歲,平均(9.27±2.26)歲;病理類型屬于激素依賴型4例、激素耐藥型12例、頻繁復(fù)發(fā)型24例。研究組男30例,女10例;年齡3～14歲,平均(8.91±2.19)歲;病理類型屬于激素依賴型6例、激素耐藥型13例、頻繁復(fù)發(fā)型21例。比較2組的性別、年齡、病理類型等一般資料,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[8]。中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:西醫(yī)疾病部分》[9]中脾腎陽虛型RNS的診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥見畏寒肢冷、腰膝酸軟、面身浮腫、食少納呆;次癥見面色晄白、神疲乏力、夜尿清長、大便溏稀,舌脈象見舌淡有齒痕、脈沉弱。主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng),再結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①確診RNS;②年齡3～14歲;③患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①對研究涉及藥物存在用藥禁忌;②精神障礙;③泌尿生殖系統(tǒng)畸形;④腎腫瘤、結(jié)核。

1.4 方法2組均給予潑尼松片(河南潤弘制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H41020342,規(guī)格:5 mg)、他克莫司膠囊(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20083039,規(guī)格:1 mg)等治療誘導(dǎo)尿蛋白轉(zhuǎn)陰。對照組:在誘導(dǎo)尿蛋白轉(zhuǎn)陰后疊加嗎替麥考酚酯(海南先聲藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20213150,規(guī)格:0.25 g)維持治療,持續(xù)1年。①潑尼松片遵循“起始足量、逐漸減量、長期維持”的用藥原則,直至減?；蜃钚∮行┝靠诜S持用藥;②他克莫司膠囊遵循“逐漸減量”的用藥原則,直至減停;③嗎替麥考酚酯20 mg/(kg·d)。研究組在對照組基礎(chǔ)上加用水陸二仙丹,持續(xù)1年,水陸二仙丹由河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科負(fù)責(zé)配制,芡實(shí)與金櫻子按照1∶1的比例配伍,研磨成粉末狀,再熬制成膏,拌和制成丸。6 g/次,2次/d,鹽湯送服。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效依據(jù)《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[8],完全緩解:血生化、尿檢查完全正常;部分緩解:晨尿蛋白+或++、水腫消失、血清白蛋白>25 g/L;未緩解:晨尿蛋白+++及以上?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 中醫(yī)證候療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10],臨床痊愈:中醫(yī)癥狀總積分減少≥95%;顯效:95%>中醫(yī)癥狀總積分減少≥70%;有效:>70%中醫(yī)癥狀總積分減少≥30%;無效:中醫(yī)證候積分減少<30%?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.3 中醫(yī)癥狀積分主癥按照程度分為無、輕、中、重,分別記以0、2、4、6分;次癥按照程度分為無、輕、中、重,分別記以0、1、2、3分;舌脈象按照是否好轉(zhuǎn)記以0、3分,將主癥、次癥、舌脈象得分相加得出總積分。

1.5.4 腎功能治療前后,空腹抽肘靜脈血3 ml,3000 r/min離心10 min,分離血清,利用全自動(dòng)生化分析儀(AU640,日本Olympus)檢測血肌酐、尿素氮、白蛋白;同時(shí)收集24 h尿液,利用尿液分析儀(KNF-100,購自揚(yáng)州市凱達(dá)醫(yī)療設(shè)備有限公司)測定24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)。

1.5.5 血脂指標(biāo)治療前后,利用全自動(dòng)生化分析儀(AU640,日本Olympus)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。

1.5.6 炎癥指標(biāo)治療前后,空腹抽肘靜脈血3 ml,3000 r/min離心10 min,分離血清,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率(%)表示,行卡方檢驗(yàn);等級(jí)資料用率(%)表示,采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效研究組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 (例,%)

2.2 中醫(yī)證候療效研究組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候療效比較 (例,%)

2.3 中醫(yī)癥狀積分治療后,2組的中醫(yī)癥狀積分低于治療前(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者中醫(yī)癥狀積分比較 (分,

2.4 血肌酐 尿素氮 白蛋白 24 h-UTP治療后,2組的血肌酐、尿素氮、24 h-UTP低于治療前(P<0.05),白蛋白高于治療前(P<0.05),且研究組的血肌酐、尿素氮、24 h-UTP低于對照組(P<0.05),白蛋白高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者血肌酐 尿素氮 白蛋白 24 h-UTP比較 (例,

2.5 血脂指標(biāo)治療后,2組的TC、TG低于治療前(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者血脂指標(biāo)比較

2.6 炎癥指標(biāo)治療后,2組的IL-6、IL-17、TNF-α低于治療前(P<0.05),且研究組低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者炎癥指標(biāo)比較

3 討論

中醫(yī)學(xué)依RNS的典型癥狀等,可將其歸為“水腫、虛勞”等范疇?；诠糯t(yī)家對兒童RNS的認(rèn)識(shí)與治療經(jīng)驗(yàn),可明確其病因與臟腑虛損有關(guān)。兒童先天稟賦不足,邪氣乘虛侵襲,則衛(wèi)外藩籬不固?！吨T病源候論·水病諸侯》載:“水腫無不由脾腎虛所為,脾腎虛則水妄行,盈溢皮膚而令身體腫滿”?！毒霸廊珪つ[脹》記:“凡水腫等證,乃肺、脾、腎三臟相干之病。蓋水為至陰,故其本在腎……水唯畏土,故其制在脾”。結(jié)合這些醫(yī)籍可進(jìn)一步明確其病機(jī)關(guān)鍵在于脾腎陽虛,臨床治療宜謹(jǐn)守病機(jī),遵循健脾益腎、溫陽利水之治則,遂提出水陸二仙丹輔助治療脾腎陽虛型兒童RNS。

水陸二仙丹出自《洪氏集驗(yàn)方》,金櫻子長于山上,芡實(shí)生長在水中。因二者的生長環(huán)境不同,故名水陸二仙丹。金櫻子首載于《蜀本草》,“性平、味酸澀,歸腎、膀胱、大腸經(jīng)”?！夺t(yī)學(xué)入門》言:“金櫻子,燥脾益腎止遺精,和血調(diào)臟治痢瀉……療脾瀉下痢,止小便利,澀精氣,久服養(yǎng)精益腎,調(diào)和五臟”,證實(shí)此味中藥有益腎作用,故適用于腎臟疾病治療。芡實(shí)首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,“味甘、澀、平,歸腎、脾經(jīng)”,《本草從新》稱:“補(bǔ)脾固腎,助氣澀精。治夢遺滑精,解暑熱酒毒,療帶濁泄瀉,小便不禁”?？隙舜宋吨兴幍难a(bǔ)脾固腎之功。本研究結(jié)果提示了水陸二仙丹聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS可提升臨床療效、中醫(yī)證候療效,減輕中醫(yī)癥狀。兩藥配伍合法有制,協(xié)同能健脾固腎,正投脾腎陽虛型兒童RNS的病機(jī)特點(diǎn),可顯著提高脾腎陽虛型兒童RNS臨床治療的精準(zhǔn)性,故能獲佳效。此外,兩味中藥藥性平和,能長期使用,緩緩調(diào)補(bǔ)。

RNS的典型癥狀為“三高一低”,即大量高蛋白尿、高脂血癥、高度水腫、低蛋白血癥[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)水陸二仙丹聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS,可調(diào)節(jié)血肌酐、尿素氮、白蛋白、24 h-UTP與血脂紊亂。猜測可能是由于水陸二仙丹治療脾腎陽虛型兒童RNS堅(jiān)持治病求本,從病因入手,金櫻子、芡實(shí)兩味中藥配伍能起到健脾固腎之功,故能改善腎功能,使其正常運(yùn)行。程金生等[12]發(fā)現(xiàn)金櫻子多糖能調(diào)節(jié)血脂紊亂,具有降血脂作用。槲皮素是中藥金櫻子的重要有效成分,張明康等[13]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)槲皮素能減輕腎損傷,起到腎臟保護(hù)作用。

炎癥反應(yīng)是兒童RNS發(fā)生、病情進(jìn)展的另一重要機(jī)制。本研究通過觀察2組治療前后的部分炎癥指標(biāo)的血清水平變化,證實(shí)水陸二仙丹聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS,確能減輕炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),金櫻子乙醇提取物對系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎臟損傷具有保護(hù)作用,這種作用可能通過抑制NLRP3炎性小體通路,進(jìn)而抑制通路介導(dǎo)的促炎性因子表達(dá),有效緩解腎損傷[14]。朱煜冬[15]研究表明,芡實(shí)超微粉的重要活性成分多酚類等能減輕2型糖尿病小鼠的炎癥反應(yīng),有效調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,進(jìn)而保護(hù)糖尿病誘發(fā)的糖尿病腎病下的腎臟結(jié)構(gòu)和功能。由此可見,抑制炎癥反應(yīng)或?yàn)樗懚傻ぶ委熎⒛I陽虛型兒童RNS的作用機(jī)制之一。

綜上所述,水陸二仙丹聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS可提升臨床療效、中醫(yī)證候療效,改善腎功能與血脂紊亂,減輕中醫(yī)癥狀、炎癥反應(yīng)。因研究條件與人力的限制,本研究納入兒童RNS病案僅80例,樣本量較小,且未能進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)及長期隨訪,在今后的研究中應(yīng)通過開展大樣本量、長隨訪周期、多中心的前瞻性研究,進(jìn)一步分析水陸二仙丹聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療脾腎陽虛型兒童RNS的有效性與作用機(jī)制,為中醫(yī)藥治療脾腎陽虛型兒童RNS提供理論依據(jù),也為將來采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療兒童RNS的其他證型提供參考。