劉 平 江春亞 魏 磊 王向麗 靳云鳳 秦玉潔 楊亞妮 劉翠華

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科（河南鄭州 450000）

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是一組發(fā)生在兒童期的慢性炎癥性關(guān)節(jié)病[1]。全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）占10%～20%[2‐3]，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛/炎、全身肝脾淋巴結(jié)腫大、漿膜炎為主要特征。sJIA患兒的預(yù)后主要分為3種類(lèi)型[4]，約50%患兒具有持續(xù)性疾病活動(dòng)過(guò)程，表現(xiàn)為持續(xù)活躍的全身炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)炎；約30%～40%呈單相疾病過(guò)程，通常持續(xù)不到24個(gè)月，藥物完全緩解，無(wú)復(fù)發(fā)；約10%～20%呈現(xiàn)多次反復(fù)病程，即疾病復(fù)發(fā)與藥物緩解期（數(shù)月或數(shù)年）交替。

巨噬細(xì)胞活化綜合征（Macrophage activation syndrome，MAS）是sJIA的一種嚴(yán)重的、潛在的危及生命的并發(fā)癥，可能會(huì)使病情復(fù)雜化。以持續(xù)發(fā)熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞急劇下降，嚴(yán)重肝功能損害，凝血功能障礙，高鐵蛋白血癥等為主要特征。如不及時(shí)治療，其病死率可高達(dá)8%～20%[5]，其預(yù)后取決于早期診斷和早期治療。目前sJIA合并MAS的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)、遠(yuǎn)期預(yù)后資料有限。本研究回顧性分析25例sJIA合并MAS患兒的臨床特征、治療及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)情況，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)患兒的長(zhǎng)期慢性管理。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2014年8月—2020年8月河南省兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科診治的sJIA合并MAS患兒（sJIA合并MAS組）的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜16歲；②符合sJIA合并MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)，sJIA診斷參照2001年國(guó)際抗風(fēng)濕聯(lián)盟（ILAR）推薦JIA 的診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[6]；MAS診斷參照2016年sJIA合并MAS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn) [歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）／美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）／國(guó)際兒童風(fēng)濕病試驗(yàn)組織（PRINTO）推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)][7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①感染性疾??；②血液腫瘤性疾?。虎燮渌Y(jié)締組織病所致繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥患兒。

將同期診治的sJIA 無(wú)合并MAS 患兒作為sJIA無(wú)合并MAS組。

本研究通過(guò)河南省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.2023‐k‐043），患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療反應(yīng) 治療反應(yīng)分為疾病活動(dòng)期，藥物緩解期（帶藥治療下保持無(wú)疾病活動(dòng)＞6個(gè)月）和無(wú)藥物緩解期（停藥后保持無(wú)疾病活動(dòng)＞12個(gè)月）。無(wú)疾病活動(dòng)定義為無(wú)發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大、淋巴結(jié)病和關(guān)節(jié)炎，以及正常水平的紅細(xì)胞沉降率和C‐反應(yīng)蛋白[8]。

1.2.2 觀(guān)察指標(biāo) 查閱電子病歷系統(tǒng)收集所有患兒發(fā)病時(shí)住院及每次門(mén)診復(fù)查的臨床資料。①基線(xiàn)一般資料，包括性別、發(fā)病年齡、家族史、身高、體重；②確診sJIA和MAS時(shí)24小時(shí)內(nèi)主要臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)；③治療用藥情況。

1.2.3 隨訪(fǎng) ①隨訪(fǎng)周期：患兒急性期2～4周復(fù)診，病情穩(wěn)定后根據(jù)患兒個(gè)體情況延長(zhǎng)至2～3個(gè)月復(fù)診，截至2022年8月31日對(duì)未復(fù)查患兒進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)。每次隨訪(fǎng)內(nèi)容包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，體格檢查，檢查紅細(xì)胞沉降率、血常規(guī)、C‐反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白、凝血功能、肝功能、心肌酶、血脂等，有關(guān)節(jié)痛/炎的患兒隨時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)彩超或關(guān)節(jié)核磁共振成像檢查。所有患兒診斷時(shí)均常規(guī)進(jìn)行眼科檢查，有眼部癥狀時(shí)隨時(shí)進(jìn)行眼科檢查，并遵眼科醫(yī)師的意見(jiàn)按時(shí)復(fù)診。②隨訪(fǎng)結(jié)局：本研究隨訪(fǎng)結(jié)局包括患兒預(yù)后和并發(fā)癥兩部分，隨訪(fǎng)終點(diǎn)定義為最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間?；純旱念A(yù)后分為單相病程、持續(xù)病程和反復(fù)病程。單相病程定義為有單一的全身癥狀和關(guān)節(jié)炎發(fā)作，通常持續(xù)不到24個(gè)月，藥物完全緩解，無(wú)復(fù)發(fā)；持續(xù)病程定義為持續(xù)活躍的全身炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)炎；反復(fù)病程定義為多次反復(fù)的病程，疾病復(fù)發(fā)與藥物緩解期（數(shù)月或數(shù)年）交替[4]。并發(fā)癥主要包括生長(zhǎng)遲緩和激素性白內(nèi)障。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以中位數(shù)M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

25 例sJIA 合并MAS 患兒中男11 例，女14 例，中位起病年齡5.8（2.6～10.0）歲。38例sJIA無(wú)合并MAS 患兒中，男18 例、女20 例，中位起病年齡7.0（5.1～9.0）歲。兩組患兒間年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.49，P=0.136；χ2=0.07，P=0.790）。

21 例患兒在sJIA 病程早期合并MAS，發(fā)生MAS時(shí)sJIA持續(xù)中位時(shí)間為1.0（0.8～3.0）月，其中2例患兒分別在sJIA病程的24個(gè)月和26個(gè)月，即自行停藥后11個(gè)月和12個(gè)月發(fā)生MAS。

6 例患兒有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病家族史，男4 例、女2 例，中位起病年齡為4.9（2.6～11.3）歲，發(fā)生MAS時(shí)sJIA持續(xù)中位時(shí)間為1.1（0.8～1.5）月。有家族史的5例患兒行全外顯子基因檢查，其中2例攜帶MEFV基因變異，均為E 148 Q(C.442 G＞C)，1 例為純合突變，1例為雜合突變，2例患兒均為男孩，起病年齡分別為12歲和2.6歲，均為感染誘發(fā)MAS。

誘因中感染為最常見(jiàn)（17 例，68.0%），明確的病原體有支原體6例（24.0%）、細(xì)小病毒2例（8.0%）、EB病毒2例（8.0%）、沙門(mén)氏菌1例（4.0%）；其余8例（32.0%）為高疾病活動(dòng)狀態(tài)。

2.2 臨床表現(xiàn)

25例sJIA合并MAS患兒均有高熱（100%），主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱。6 例有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病家族史的sJIA合并MAS 患兒中，5 例（83.3%）有皮疹；100%有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛/炎和呼吸系統(tǒng)受累；100%有≥2個(gè)系統(tǒng)受累，3例同時(shí)累及胃腸道、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及存在出血表現(xiàn)；1例攜帶MEFV基因純合突變的患兒累及所有系統(tǒng)。

sJIA無(wú)合并MAS組患兒均為馳張高熱。與sJIA無(wú)合并MAS組相比，sJIA合并MAS組肝脾腫大、呼吸系統(tǒng)受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及出血表現(xiàn)的發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 sJIA合并MAS與無(wú)合并MAS組臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

2.3 輔助檢查

sJIA患兒診斷MAS 24小時(shí)內(nèi)，中位血清鐵蛋白水平11 272.0（2 740.5～15 000.0）μg/L，所有患兒鐵蛋白水平＞684.0 μg/L；中位天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平132.9（70.2～341.0）U/L，24例AST升高；平均纖維蛋白原水平（2.2±0.8）g/L，23 例纖維蛋白原降低；中位三酰甘油水平2.1（1.8～2.9）mmol/L，17 例三酰甘油升高；平均血小板水平（120.8±37.4）×109/L，10例血小板≤181×109/L。外周血細(xì)胞均有不同程度下降，但三系減少僅2例；紅細(xì)胞沉降率降低22 例；13 例患兒行骨髓穿刺，8例骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示有噬血現(xiàn)象。

2.4 治療情況

所有sJIA 合并MAS 患兒均使用了糖皮質(zhì)激素治療，急性期均給予大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，單次劑量為20～30mg/(kg·d)，最大劑量為1g/d，沖擊療程為3～5 d，未緩解者給予第二輪、第三輪甲基潑尼松龍沖擊治療。18例行一輪甲基潑尼松龍沖擊治療，3 例行二輪甲基潑尼松龍沖擊治療，4 例行三輪甲基潑尼松龍沖擊治療。有明確家族史的患兒6例，甲基潑尼松龍沖擊劑量為211.5（100.0～218.5）mg/kg，無(wú)家族史患兒19 例，甲基潑尼松龍沖擊劑量為90.0（60.0～120.0）mg/kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.75，P=0.006）。

MAS 緩解后改為醋酸潑尼松片2 mg/(kg·d)口服，逐漸減量。糖皮質(zhì)激素治療中位持續(xù)時(shí)間為8.0（6.6～15.5）個(gè)月。22 例患兒靜脈加用丙種球蛋白（IVIG），22例加用環(huán)孢素A；11例加用托珠單抗，其中4 例患兒MAS 活動(dòng)期2～3 周內(nèi)應(yīng)用，7 例患兒在MAS 緩解后sJIA 病情不穩(wěn)定時(shí)加用。7 例患兒隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)持續(xù)關(guān)節(jié)癥狀，更換環(huán)孢素A 為甲氨蝶呤，4例患兒持續(xù)炎癥狀態(tài)加用沙利度胺治療。

2.5 隨訪(fǎng)情況

至2022 年8 月31 日，25 例sJIA 合并MAS 患兒隨訪(fǎng)24～96個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為40（26.5～60.5）個(gè)月。長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示11 例為單相病程，其中3例患兒無(wú)藥物緩解；5例反復(fù)病程；9例持續(xù)病程。

6 例有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病家族史的患兒4 例為單相病程，1 例為反復(fù)病程，1 例為持續(xù)病程。其中1 例攜帶MEFV基因純合突變患兒為單相病程，1例攜帶MEFV基因雜合突變患兒為持續(xù)病程，出現(xiàn)持續(xù)的關(guān)節(jié)炎。19 例無(wú)家族史的患兒7 例為單相病程，4 例為反復(fù)病程，8 例為持續(xù)病程。有家族史與無(wú)家族史的患兒相比，遠(yuǎn)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.70，P=0.590）。sJIA合并MAS 組與sJIA 無(wú)合并MAS組遠(yuǎn)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher精確概率法，P=1.000）。見(jiàn)表2。

表2 sJIA合并MAS組與無(wú)合并MAS組遠(yuǎn)期預(yù)后比較[n(%)]

隨訪(fǎng)中9例持續(xù)病程的sJIA合并MAS患兒中7例存在持續(xù)關(guān)節(jié)炎。16.0%（4/25）出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，其中3 例為持續(xù)病程，1 例為反復(fù)病程，其接受糖皮質(zhì)激素治療的中位持續(xù)時(shí)間為42個(gè)月，明顯長(zhǎng)于無(wú)生長(zhǎng)遲緩者（中位持續(xù)時(shí)間7.6 個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.90，P=0.004）。3 例sJIA 合并MAS患兒出現(xiàn)了激素性白內(nèi)障，均為單相病程。

3 討論

MAS 是sJIA 的一種嚴(yán)重、潛在的危及生命的并發(fā)癥。30%～40% sJIA 患兒可出現(xiàn)亞臨床類(lèi)型的MAS，而10%～15%則出現(xiàn)嚴(yán)重的、致死性的MAS表現(xiàn)，發(fā)病年齡多在5歲左右[9‐10]。MAS多發(fā)生于疾病早期。臨床以持續(xù)發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要特征。本研究顯示sJIA合并MAS患兒中位發(fā)病年齡為5.8歲，84.0%患兒在疾病早期發(fā)作，與既往報(bào)道一致[10]。其中2例患兒分別在sJIA病程的24個(gè)月和26個(gè)月，自行停藥后11個(gè)月和12個(gè)月發(fā)生MAS，提示對(duì)于sJIA患兒而言，在任何時(shí)間均有發(fā)生MAS可能，需加強(qiáng)長(zhǎng)期管理。

目前sJIA 合并MAS 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要與遺傳易感性、高炎癥狀態(tài)及感染等誘發(fā)因素有關(guān)[11‐12]。本研究中6 例患兒有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎家族史，其中2 例攜帶MEFV基因變異，均為E 148 Q(C.442 G＞C)突變。所有家族史陽(yáng)性患兒均為多系統(tǒng)受累，提示有陽(yáng)性家族史的sJIA 患兒發(fā)生MAS 的臨床表現(xiàn)更重。既往研究發(fā)現(xiàn)sJIA 患兒MEFV變異頻率顯著高于健康兒童，以V 726 A、E 148 Q 多見(jiàn)，MEFV變異被認(rèn)為是誘發(fā)sJIA 疾病發(fā)展的因素[8,13]。提示對(duì)于有陽(yáng)性家族史的sJIA合并MAS的患兒，應(yīng)注意MEFV等基因變異篩查。誘因中感染因素占68.0%，其次為高炎癥狀態(tài)。因此對(duì)于sJIA患兒在積極控制高炎癥狀態(tài)的同時(shí)，應(yīng)重視感染，出現(xiàn)MAS 時(shí)需積極查找病原體，及時(shí)控制感染。

本研究中sJIA 合并MAS 患兒的臨床表現(xiàn)主要以持續(xù)高熱、肝脾淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大為主，92.0%的患兒存在多系統(tǒng)損害表現(xiàn)。與同時(shí)期38例無(wú)合并MAS患兒相比，兩組患兒熱型有不同，無(wú)合并MAS患兒為馳張高熱。兩組間肝脾腫大、呼吸系統(tǒng)受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及出血表現(xiàn)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示sJIA 患兒出現(xiàn)持續(xù)高熱、短時(shí)間內(nèi)肝脾淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大、氣促、呼吸困難、頭痛、煩躁、嗜睡及皮膚瘀點(diǎn)瘀斑等多系統(tǒng)受累時(shí)，需高度警惕并發(fā)MAS 可能。目前MAS 診斷參照2016 年sJIA合并MAS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[7]，血清鐵蛋白＞684μg/L為必備的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究所有患兒鐵蛋白水平＞684.0μg/L，24例AST升高，23例纖維蛋白原降低，提示對(duì)于早期診斷sJIA合并MAS時(shí)，除了血清鐵蛋白，還應(yīng)注意AST和纖維蛋白原的變化。

當(dāng)前sJIA 合并MAS 的治療多采用大劑量激素沖擊聯(lián)合環(huán)孢素A[14‐15]，本研究患兒在MAS 活動(dòng)期均給予大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療。有明確家族史的sJIA 合并MAS 患兒需要甲基潑尼松龍沖擊的累積劑量更大。目前推薦早期將IVIG用于感染觸發(fā)的MAS[16]。本研究中感染觸發(fā)MAS 占68.0%，22 例應(yīng)用IVIG。根據(jù)2021 年ACR 關(guān)于sJIA 合并MAS 的治療建議，生物制劑的治療時(shí)機(jī)仍需慎重把握，以免加重MAS 的癥狀，建議在全身炎癥得到控制，合并MAS 的風(fēng)險(xiǎn)度降低時(shí)，可考慮盡早應(yīng)用生物制劑治療[17‐18]。本研究11 例加用了托珠單抗，4例活動(dòng)期加用托珠單抗的患兒中3例呈單相病程，提示對(duì)于sJIA 合并MAS 患兒在病情允許情況下應(yīng)盡早應(yīng)用生物制劑治療，能使疾病得到快速緩解。有報(bào)道IL‐1 拮抗劑可在MAS 早期作為一線(xiàn)治療，能有效控制MAS的進(jìn)展[19]，但因目前國(guó)內(nèi)尚未上市，無(wú)法驗(yàn)證IL‐1 拮抗劑對(duì)sJIA 合并MAS 的治療效果。沙利度胺可用于改善sJIA關(guān)節(jié)炎和控制體溫，本研究4例患兒由于在MAS緩解后出現(xiàn)持續(xù)的炎癥狀態(tài)而加用沙利度胺治療。本研究72.0% sJIA合并MAS 患兒存在關(guān)節(jié)痛/炎，但在隨訪(fǎng)過(guò)程中，僅有7 例患兒出現(xiàn)持續(xù)的關(guān)節(jié)炎，更換環(huán)孢素A 為甲氨蝶呤，提示此類(lèi)患兒可能與持續(xù)性關(guān)節(jié)炎亞型有關(guān)。

MAS是sJIA患兒嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥，長(zhǎng)期規(guī)律隨訪(fǎng)及慢病管理是改善sJIA 合并MAS 遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵。本研究遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示44.0%患兒為單相病程，20.0%為反復(fù)病程，36.0%為持續(xù)病程，與同時(shí)期38例sJIA無(wú)合并MAS患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示sJIA合并MAS患兒接受有效慢病管理后，其遠(yuǎn)期預(yù)后與無(wú)合并MAS 患兒相當(dāng)。另外本研究顯示16.0% sJIA 合并MAS 患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)遲緩，其接受糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于無(wú)生長(zhǎng)遲緩者，提示對(duì)于sJIA合并MAS患兒在積極控制炎癥反應(yīng)同時(shí)應(yīng)盡量減少激素的應(yīng)用。3 例sJIA 合并MAS 患兒出現(xiàn)了激素性白內(nèi)障，提示對(duì)于sJIA 合并MAS 的患兒需注意定期的眼科檢查。

綜上所述，sJIA 合并MAS 臨床表現(xiàn)多樣，病情進(jìn)展迅速，需要積極查找遺傳易感性、感染、高炎癥狀態(tài)等誘因，給予大劑量甲基潑尼松龍沖擊、IVIG及環(huán)孢素A多靶點(diǎn)抗炎治療，適時(shí)盡早加用生物制劑，盡量減少激素的用量。病情隨訪(fǎng)過(guò)程中，注意關(guān)注關(guān)節(jié)癥狀及生長(zhǎng)發(fā)育等情況，及時(shí)調(diào)整藥物，從而改善其整體預(yù)后。