王婧，劉艷，陳雅菲，苗茂華

1.杭州市疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防所，浙江杭州 310021；2.上海生物醫(yī)藥技術(shù)研究院公共健康與政策研究所，上海 200237

由于COVID-19 流行的廣泛性和人群感染后的嚴重程度，世界各國已開發(fā)多種疫苗并廣泛應(yīng)用，包括減毒活疫苗、滅活疫苗和mRNA 疫苗等。考慮到新型冠狀病毒肺炎合并糖尿病的患者預(yù)后不良風險增加，因此糖尿病是世界衛(wèi)生組織認為應(yīng)優(yōu)先接種SARS-CoV-2 疫苗的合并癥之一[1-2]。本研究系統(tǒng)探討糖尿病患者接種 SARS-CoV-2 疫苗后的SARS-CoV-2 抗體反應(yīng)或血清陽性反應(yīng)，以便對糖尿病患者的診療提供參考。

1 資料與方法

本研究對設(shè)計評價糖尿病患者接種 SARSCoV-2疫苗后的SARS-CoV-2抗體或血清陽性反應(yīng)的文獻進行系統(tǒng)回顧。本研究遵循2020 年系統(tǒng)回顧和Meta 分析指南[3]。

1.1 資料

1.1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究對象為SARS-CoV-2 疫苗的糖尿病患者（n≥10）。糖尿病患者包括自發(fā)免疫性糖尿病、1 型和2 型糖尿?。虎诮臃N疫苗類型：SARS-CoV-2 疫苗種類為mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、新型冠狀病毒滅活疫苗等；③研究設(shè)計：橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究及臨床試驗；④結(jié)局：血清抗體免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗體、中和抗體、總抗體水平或血清抗體陽性率。排除標準：病例報道、綜述、會議摘要、新聞、社論、預(yù)刊印。

1.1.2 信息來源及檢索策略 中文以“新冠”“COVID-19”“SARS-CoV-2”“疫苗”“抗體”“血清陽性”“糖尿病”為檢索詞，以 [（新冠OR COVID-19 OR SARS-CoV-2）AND 疫苗] AND（抗體OR 血清陽性）AND（糖尿?。闄z索式；英文以“COVID-19”“SARS-CoV-2”“novel coronavirus”“vaccine”“diabetes”為主題詞，（（“COVID-19” OR “SARS-CoV-2” OR “novel coronavirus”）AND（“vaccine”）AND “diabetes”）為檢索式，結(jié)合自由詞，檢索Web of Science、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，獲取國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的血清抗體或血清陽性反應(yīng)的研究。檢索時限為2019 年12 月1 日至2022 年5 月12 日。同時通過綜述、原始研究追溯等手工檢索方法補充文獻。

1.1.3 研究選擇 選擇的研究包括橫斷面研究、隊列研究、病例對照研究及臨床試驗研究。

1.2 方法

1.2.1 資料提取及資料條目 2 名調(diào)查者分別對檢索后獲取文獻的標題和摘要進行初步篩選，排除不相關(guān)文獻和重復(fù)文獻；進一步獲取全文后按照納入、排除標準進行審查，再提取納入文獻的第一作者姓名、國家、研究設(shè)計、研究目的、人口統(tǒng)計學(xué)特征、所用疫苗類型、用于檢查抗體反應(yīng)的試劑、抗體測試時間、免疫反應(yīng)等數(shù)據(jù)。若2 名調(diào)查者產(chǎn)生分歧，咨詢第3 名調(diào)查員協(xié)助判斷。

1.2.2 偏倚風險評價 由2 名研究者根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）開發(fā)的文獻質(zhì)量評價工具對納入文獻進行質(zhì)量評價[4]。得分范圍0～14 分。如有分歧，則通過小組討論解決。NIH 質(zhì)量評價工具從選擇偏倚、信息偏倚、測量偏倚或混雜偏倚等方面評估各項研究的研究質(zhì)量。產(chǎn)生偏倚的風險越大，研究質(zhì)量評分越低[5]。0～4 分為研究質(zhì)量差，5～10 分為研究質(zhì)量良好，11～14 分為研究質(zhì)量優(yōu)秀。

1.2.3 效應(yīng)指標 由于獲得的納入人群的體液和細胞反應(yīng)的數(shù)據(jù)不足以進行Meta 分析，本研究采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法對糖尿病患者接種疫苗后的抗SARS-CoV-2 抗體水平、血清陽性轉(zhuǎn)化率、細胞免疫反應(yīng)進行分析。

1.2.4 方法綜合 按照納入人群接種SARS-CoV-2疫苗次數(shù)、糖尿病患者類型、研究樣本量大小，分別對結(jié)果進行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過文獻檢索確定221 篇文獻，去除重復(fù)記錄，并通過對標題和摘要進行篩選后排除197 篇文獻。進一步排除綜述、會議摘要、社論或新聞、預(yù)刊印后，納入符合標準的11 篇文獻。此外，通過閱讀相關(guān)文獻的參考文獻，手動納入符合標準的2 篇文獻。最終納入13 篇文獻供后續(xù)分析，見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的基本特征

本研究納入的13 篇文獻中，包括4 篇橫斷面研究，9 篇隊列研究。共納入66 651 例研究對象，其中包括5874 例（8.8%）糖尿病患者，見表1[2,6-17]。

表1 糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的免疫反應(yīng)*

2.3 糖尿病患者類型、SARS-CoV-2 疫苗類型和免疫反應(yīng)類型

在納入的13 篇文獻中，11 篇文獻報道了接種第2 劑疫苗后糖尿病患者的免疫反應(yīng)，7 篇文獻同時報道了接種第1 劑疫苗后糖尿病患者的免疫反應(yīng)。在納入的糖尿病患者類型方面，1 篇文獻納入1 型糖尿病患者，4 篇文獻納入2 型糖尿病患者，2 篇文獻納入1 型和2 型糖尿病患者，其余文獻未表明納入糖尿病患者類型。納入的糖尿病患者樣本量方面，有5 篇文獻納入的糖尿病患者樣本量>100 例，其余文獻納入糖尿病患者樣本量<100 例。在涉及的SARS-CoV-2 疫苗類型方面，5 篇文獻報道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗（輝瑞）的效果，2 篇文獻報道了接種ChAdOx1-S 腺病毒載體疫苗（阿斯利康）的效果，1 篇文獻報道了接種CoronaVac 滅活疫苗（北京科興）的效果，1 篇文獻報道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗和CoronaVac 滅活疫苗的效果，1 篇文獻報道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗和mRNA-1273疫苗（莫德納）的效果，1 篇文獻報道了接種ChAdOx1-S 腺病毒載體疫苗和COVISHIELD?疫苗（印度血清研究所）的效果，2 篇文獻報道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗、ChAdOx1-S 重組疫苗、mRNA-1273 疫苗的效果。13 篇文獻中3 篇研究評估了糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的體液免疫和細胞免疫反應(yīng)，10 篇研究僅評估了糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的體液免疫反應(yīng)（抗體水平、血清陽性）。此外，僅有2 篇文獻報道了糖尿病患者糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平對接種SARS-CoV-2 疫苗后的免疫反應(yīng)的影響，見表1[10,14-25]。

2.4 抗體水平和血清陽性轉(zhuǎn)化率

13 篇文獻均報道糖尿病患者和對照組在接種SARS-CoV-2 疫苗后體液免疫反應(yīng)有所增加。7 篇報道了糖尿病患者接種第1劑SARS-CoV-2疫苗后的免疫反應(yīng)的文獻中，2 篇文獻報道了糖尿病患者血清總抗體水平低于對照組[15-16]；1 篇文獻報道糖尿病患者血清IgG 抗體陽轉(zhuǎn)率低于對照組（糖尿病患者和對照組的抗體陽轉(zhuǎn)率分別為73.7%和80.0%）[9]。11 篇報道接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后免疫反應(yīng)的研究中，糖尿病患者和對照組均產(chǎn)生較強的抗體反應(yīng)，但有7 篇文獻提示糖尿病患者血清抗體反應(yīng)低于對照組，其中3 篇文獻報道了糖尿病患者血清IgG 抗體水平低于對照組[2,6,10]；1 篇文獻報道了糖尿病是接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后總抗體水平較低的相關(guān)風險因素之一[7]；2 篇文獻報道糖尿病患者接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后的血清IgG 抗體陽轉(zhuǎn)率低于對照組[9,12]。Singh 等[9]報道接種2 劑疫苗后糖尿病患者和對照組的抗體陽轉(zhuǎn)率分別為 84.6%和96.1%。另外，1 篇文獻報道了糖尿病患者的HbA1c可影響其血清中和抗體水平[11]，但另一項樣本量較小的研究并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[14]。1 篇文獻僅納入1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)接種疫苗后糖尿病患者細胞免疫水平有所增加，但低于對照組[17]。在4 篇僅納入2 型糖尿病患者的文獻中均發(fā)現(xiàn)糖尿病是接種SARS-CoV-2 疫苗后體液反應(yīng)（IgG 抗體水平/抗體陽轉(zhuǎn)率、中和抗體水平、總抗體水平）較低的危險因素[6,9,11,16]。在5 篇納入糖尿病患者樣本量>100 例的文獻中，4 篇文獻報道了糖尿病患者與對照組相比有較低的體液反應(yīng)（IgG 抗體水平/抗體陽轉(zhuǎn)率、中和抗體水平、總抗體水平）[2,11-12,17]。

2.5 細胞免疫

僅有3 篇文獻報道了接種第2 劑SARS-CoV-2疫苗后糖尿病患者的細胞免疫反應(yīng)，其中2 篇文獻報道了糖尿病患者CD4+/ CD8+T 細胞免疫反應(yīng)均低于對照組[8,17]；另1 篇文獻還報道了糖尿病患者的HbA1c 水平可影響其細胞免疫反應(yīng)，糖尿病患者HbA1c>7%時差異更大[11]。

2.6 納入研究質(zhì)量評價

大多數(shù)文獻的研究質(zhì)量為良好（n=9），4 項文獻的研究質(zhì)量為優(yōu)秀。納入文獻的研究質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 文獻質(zhì)量評價（NIH 質(zhì)量評價工具）

3 討論

免疫原性是評價SARS-CoV-2 疫苗效力的主要個體指標[18]。SARS-CoV-2 疫苗接種后需要誘導(dǎo)個體產(chǎn)生一定水平的免疫反應(yīng)才能對個體起到保護作用，但個體接種SARS-CoV-2 疫苗后的免疫反應(yīng)受多種因素如年齡、性別、疾病等因素的影響[7,19-20]。目前已有大量研究顯示，糖尿病是感染SARS-CoV-2后疾病嚴重程度的重要危險因素，但關(guān)于SARS-CoV-2 疫苗在糖尿病患者這一特殊人群中效力的研究仍然有限[21-22]。

SARS-CoV-2是一種有包膜的單正鏈RNA病毒，編碼4種主要的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，即核衣殼（nucleocapsid，N）、刺突（spike，S）、包膜和膜蛋白質(zhì)。S 蛋白和N蛋白是用于檢測抗SARS-CoV-2 特異性抗體的主要免疫原。S 蛋白由兩個亞基組成：第1 個亞基通過其受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD）介導(dǎo)病毒與人體細胞的附著，第2 個亞基介導(dǎo)病毒進入的膜融合過程[23]。疫苗接種后誘導(dǎo)個體有效的B 細胞應(yīng)答產(chǎn)生抗體，包括抗S-RBD IgG、IgM 和IgA[24]。所有類型抗體均可介導(dǎo)SARS-CoV-2 中和病毒作用，其中可以中和病毒的抗體又稱“中和抗體”。中和抗體可阻止病毒與細胞受體的結(jié)合而阻止病毒進入細胞。中和抗體水平與個體抵抗病毒的能力密切相關(guān)。IgG 是在血液和細胞外液最主要的抗體類型[25]。疫苗還可激發(fā)特異性的T 細胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。激活的特異性的、記憶CD4+和CD8+T 細胞可在個體接觸病毒時被快速激活，產(chǎn)生細胞因子和（或）細胞毒性T淋巴細胞，以對抗病毒感染[26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，僅接種1 劑SARS-CoV-2 疫苗的糖尿病患者血清總抗體水平和血清IgG 抗體陽轉(zhuǎn)率低于對照組。有兩項研究報道17%～52%的糖尿病患者僅接種1 劑疫苗后血清抗體仍為陰性[13-14]。這提示僅接種1 劑疫苗后有較大部分糖尿病患者未獲得足夠的免疫保護。接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后，糖尿病患者血清抗體水平、抗體陽轉(zhuǎn)率、細胞免疫水平可得到顯著增加，盡管糖尿病患者獲得的免疫水平仍略低于正常人群[2,6,10,17]。這提示全程接種SARSCoV-2 疫苗對于提高糖尿病患者免疫具有重要作用，以及在全程接種疫苗外，糖尿病患者仍應(yīng)注意防護，避免感染。1 項僅納入1 型糖尿病患者[17]和4 項僅納入2 型糖尿病患者的研究[6,9,11,15]也均提示糖尿病患者接種疫苗后的免疫反應(yīng)（細胞免疫或體液免疫）低于對照組。另外，有研究提示2 型糖尿病患者的HbA1c 水平可影響其血清抗體水平和細胞免疫水平[17]。盡管對于高血糖是否會影響個體感染病毒之后的免疫反應(yīng)仍尚無結(jié)論，但已有研究顯示高血糖和胰島素抵抗可導(dǎo)致個體免疫缺陷，包括淋巴細胞增殖反應(yīng)降低、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞功能受損、遲發(fā)型超敏反應(yīng)異常和補體激活功能障礙[27]。因此，疫苗接種期間嚴格的血糖控制可能對糖尿病患者的疫苗接種效果起到關(guān)鍵作用。

本研究存在以下局限性：首先，納入的研究數(shù)量有限；其次，由于不同研究使用的抗體檢測工具不同、報道抗體種類不同、抗體濃度單位不同，導(dǎo)致不同研究報道的血清學(xué)免疫反應(yīng)水平難以合并，且使用的抗體檢測工具不同、抗體種類不同、抗體濃度單位不同，無法開展Meta 分析和進行量化的系統(tǒng)評價。未來需要更多研究采用相同抗體檢測工具檢測并報道抗體檢測水平，以提供更加可靠的證據(jù)。另外，本研究無法分析相關(guān)的混雜因素的影響，包括年齡、合并癥、患病年限等。最后，由于血清抗體陽性率隨著時間逐漸降低，筆者建議糖尿病患者應(yīng)全程接種SARS-CoV-2 疫苗，并及時接種加強疫苗。

綜上，接種SARS-CoV-2 疫苗后糖尿病患者（1型、2 型糖尿病患者）和對照組血清抗體水平、抗體陽性轉(zhuǎn)化率、細胞免疫水平均有所增加，但糖尿病患者各指標的增加幅度普遍低于對照組，這種差異在接種2 針疫苗后較明顯。但由于部分研究樣本量較小，未來需要更大樣本量的研究證實患糖尿病對接種疫苗效果的影響。糖尿病患者在全程接種SARS-CoV-2 疫苗外仍應(yīng)注意日常防護，避免感染，尤其是血糖控制不佳的糖尿病患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。