劉艷文

（商丘市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，河南 商丘 476100）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種在妊娠期出現(xiàn)瘙癢及黃疸為特點(diǎn)的妊娠期并發(fā)癥，誘發(fā)因素包括慢性肝膽疾病、雙胎妊娠、雌激素水平升高等。若未及時(shí)診治，可誘發(fā)胎兒早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局，危及患者及胎兒的生命安全[1]。因此，盡早明確ICP 患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的相關(guān)原因，具有重要意義。

血清肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）是一種多肽生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，可參與胎盤絨毛血管生成過(guò)程[2]。血清白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）是一種多功能細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[3]。有研究指出，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖減少、免疫功能異常是患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的重要原因[4]。由此，推測(cè)血清HGF、IL-10 可能與ICP患者不良妊娠結(jié)局存在一定關(guān)系。

基于此，本研究通過(guò)檢測(cè)血清HGF、IL-10 在ICP患者中的水平變化，分析血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性，從而為臨床制定針對(duì)性防治策略，降低不良妊娠事件，改善妊娠結(jié)局提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018 年6 月-2021 年6 月收治的ICP 患者115 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ICP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知狀況良好，可配合本研究方案的實(shí)施；胎位正常；患者簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子癇、妊娠糖尿病等其他妊娠合并癥；既往不良孕產(chǎn)史；合并系統(tǒng)紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)疾?。缓喜⒆訉m畸形；合并急慢性感染性疾病。

115 例ICP 患者中初產(chǎn)婦70 例，經(jīng)產(chǎn)婦45 例；年齡為22-36 歲，平均（28.54±4.22）歲；確診ICP 時(shí)孕周27-38 w，平均（32.42±3.46）w；孕前體重指數(shù)19-25 kg·m2，平均（22.07±2.35）kg·m2。

1.2 方法

1.2.1 不良妊娠結(jié)局判定及分組

隨訪至患者分娩，參照《婦產(chǎn)科學(xué)（第8 版）》[6]，記錄患者不良妊娠結(jié)局情況，主要包括胎膜早破、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、流產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫、巨大兒、早產(chǎn)等。

將隨訪期間發(fā)生上述任意一種不良妊娠結(jié)局的患者納入不良妊娠結(jié)局組，其余患者納入正常妊娠結(jié)局組。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)

入院時(shí)采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周肘靜脈血8 mL，平均分裝于2 支試管中。取其中1 支試管，離心（離心速率2800 rpm，離心半徑15 cm）處理20 min，取血清；采用山東科立森生物股份有限公司生產(chǎn)的KS-380 型號(hào)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清HGF、IL-10、總膽汁酸、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平。取另1 支試管，加入肝素抗凝，采用深圳市普康電子有限公司生產(chǎn)的PE-7000 型號(hào)全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞、血小板水平。

1.2.3 基線資料采集方法

自制一般資料填寫表，詢問(wèn)記錄ICP 患者基線資料，內(nèi)容主要包括產(chǎn)婦類型（初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦）、年齡、孕前體重指數(shù)、確診ICP 時(shí)孕周、肝病家族史（有、無(wú)）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況；（2）不良妊娠結(jié)局組和正常妊娠結(jié)局組的基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比；（3）血清HGF、IL-10與ICP 患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行分析，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以±SD表示，行t檢驗(yàn)；以%和n 表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)；采用點(diǎn)二列相關(guān)分析法、Logistic 回歸分析檢驗(yàn)血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ICP 患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況

115 例ICP 患者中，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局28 例，占比為24.35%（28/115）；其中，胎兒窘迫8 例，新生兒窒息7 例，產(chǎn)后出血4 例，早產(chǎn)9 例。

2.2 不良妊娠結(jié)局組和正常妊娠結(jié)局組的基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

不良妊娠結(jié)局組血清HGF、IL-10 水平低于正常妊娠結(jié)局組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)比兩組年產(chǎn)婦類型、年齡、孕前體重指數(shù)等資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

2.3 血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析

經(jīng)點(diǎn)二列相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，血清HGF、IL-10 水平與ICP 患者不良妊娠結(jié)局相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析

2.4 血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局關(guān)系的Logistic 回歸分析

將ICP 患者妊娠結(jié)局情況作為因變量（不良妊娠結(jié)局=“1”，正常妊娠結(jié)局=“0”），將血清HGF、IL-10作為自變量（為連續(xù)變量），經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局有關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 血清HGF、IL-10 與ICP 患者不良妊娠結(jié)局關(guān)系的Logistic 回歸分析

3 討論

現(xiàn)階段，臨床針對(duì)ICP 尚無(wú)特殊治療方法，主要以對(duì)癥治療為主，通過(guò)應(yīng)用熊脫氧膽酸、S 腺苷蛋氨酸、維生素K 等藥物，可在一定程度上延長(zhǎng)患者孕周，改善妊娠結(jié)局。但由于ICP 病因較為復(fù)雜，部分患者治療效果并不顯著，進(jìn)而發(fā)生胎兒窘迫、早產(chǎn)等不良妊娠事件[1]。隨著臨床對(duì)ICP 的深入研究發(fā)現(xiàn)，ICP 患者往往存在不同程度的免疫功能異常、胎盤形態(tài)學(xué)改變，造成胎盤組織損傷，誘發(fā)不良妊娠結(jié)局[1,7]。血清HGF 可參與肝、腎等重要器官的發(fā)育、再生過(guò)程，當(dāng)人體器官組織受到損傷時(shí)，HGF 能夠激活蛋白水解酶，釋放具有活性的HGF 蛋白進(jìn)入人體外循環(huán)，修復(fù)受損組織或器官[2,7]。血清IL-10 可抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答，促進(jìn)B 細(xì)胞分化及抗體產(chǎn)生，調(diào)節(jié)人體免疫反應(yīng)[7]。據(jù)此推測(cè)血清HGF、IL-10 可能與ICP 患者不良妊娠結(jié)局存在某種特殊的聯(lián)系。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良妊娠組血清HGF、IL-10 水平均顯著低于正常妊娠組，且進(jìn)一步經(jīng)點(diǎn)二列相關(guān)性分析、Logistic 回歸分析顯示，血清HGF、IL-10 水平與ICP 患者不良妊娠結(jié)局存在相關(guān)性。分析其原因：血清HGF 能夠通過(guò)促使滋養(yǎng)層細(xì)胞移動(dòng)和浸潤(rùn)、對(duì)抗滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡兩種方式維持患者正常妊娠。但當(dāng)HGF 水平異常降低時(shí)，滋養(yǎng)層細(xì)胞會(huì)大量凋亡，致胎盤灌注不足，發(fā)生缺血、缺氧現(xiàn)象，最終誘發(fā)胎兒窘迫或新生兒窒息。同時(shí)，血清HGF 水平降低還可導(dǎo)致胎盤絨毛血管生成量減少，造成胎盤形成障礙，誘發(fā)不良妊娠結(jié)局[2,7]，與管琳[8]等研究結(jié)果基本一致。

正常情況下，血清IL-10 可抑制CD4+細(xì)胞增殖和單核巨噬細(xì)胞依賴性表達(dá)，保護(hù)胎兒不受母體排斥，維持正常妊娠。當(dāng)血清IL-10 水平異常降低時(shí)，會(huì)引起患者機(jī)體免疫功能異常、母胎免疫耐受平衡紊亂，造成母體對(duì)胎兒的排斥反應(yīng)增強(qiáng)，誘發(fā)早產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠[7]。同時(shí)，當(dāng)血清IL-10 水平降低時(shí)可導(dǎo)致機(jī)體抗炎作用減弱，間接啟動(dòng)炎癥因子，造成子宮頻繁收縮，誘發(fā)早產(chǎn)[7]。這與譚詩(shī)[9]等研究結(jié)果相一致。因此，血清HGF、IL-10 水平與ICP 患者不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。

綜上所述，血清HGF、IL-10 水平與ICP 患者不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，未來(lái)臨床可通過(guò)監(jiān)測(cè)血清HGF、IL-10 水平在ICP 患者中的變化情況制定針對(duì)性防治策略，以降低早產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠事件，改善患者妊娠結(jié)局。