典雪珂

（平頂山市第一人民醫(yī)院血液淋巴瘤科，河南 平頂山 467000）

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種由于骨髓瘤細(xì)胞異常增生的引發(fā)的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，好發(fā)于老年人[1]。MM 起病較為隱匿，病情發(fā)展緩慢，臨床主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、貧血、病理性骨折以及腎損傷等[2]。傳統(tǒng)化療運用于治療老年MM 患者，因老年患者身體機能衰退，耐受性差，副作用明顯，致使其中位生存期常不足3 y[3]。今年來，隨著醫(yī)藥行業(yè)的高速發(fā)展，臨床治療老年MM 主要采用新型化療藥如：沙利度胺與硼替佐米，以期達(dá)到延長患者中位生存時間的目的[4]。

沙利度胺（Thalidomide，THD）屬常用免疫抑制劑，可通過抑制新血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，但抗腫瘤的同時會殺傷正常細(xì)胞，易引發(fā)并發(fā)癥[5]。硼替佐米（Bortezomib，BTZ）屬選擇性蛋白酶抑制劑，可明顯降低骨髓瘤細(xì)胞增殖速度，促進其凋亡[6]。而臨床對老年MM 患者治療方案的研究多集中于THD，鮮少分析BTZ 治療方案。

基于此，為探索老年MM 患者最佳治療方案，本研究特集中觀察BTZ 治療老年MM 的效果及對骨代謝和尿溶酶體酶（N-aletyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平的影響，旨在尋找老年MM 患者最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年03 月～2021 年12 月我院血液科收治的78 例老年MM 患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各39 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診為MM[7]；年齡＞60 歲；初次確診，未采取治療措施；Durie-Salmon（DS）分期[8]：I～Ⅱ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血障礙者；過敏體質(zhì)者；合并心血管疾病者；合并其他惡性腫瘤者；肝、腎功能不健全者；病情惡化終止研究者。其中對照組男24 例，女15 例；年齡62～71 歲，平均67.36±1.51 歲；DS 分期：I期21 例，Ⅱ期18 例；臨床分型：免疫球蛋白A 型7 例，免疫球蛋白G 型26 例，輕鏈型6 例。觀察組男23 例，女16 例；年齡62～71 歲，平均67.41±1.72 歲；DS 分期：I期20 例，Ⅱ期19 例；臨床分型：免疫球蛋白A型6 例，免疫球蛋白G 型25 例，輕鏈型8 例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組采用THD 治療，每日早晚餐后至少1 h 后口服THD（規(guī)格：25 mg，蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20100186）50 mg，3 w 為一個療程。觀察組采用BTZ 治療，按照患者體表面積皮下注射BTZ（規(guī)格：1.0 mg，江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字號：H20173306）1.3 mg·m-2，每周2次，連續(xù)皮下注射2 w（即在第1、4、8 和11 d 注射）后停藥10 d（即從第12 d 至第21 d），3 w 為1 個療程，兩次給藥至少間隔72 h。

兩組均連續(xù)治療2 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效效果[9]

治療2 個療程后，按照國際骨髓瘤工作組標(biāo)準(zhǔn)評估患者的治療效果。①嚴(yán)格完全緩解（Stringent complete remission，sCR）：血清和尿免疫固定電泳（Immunofixation electrophoresis，IFE）檢查結(jié)果是陰性，M 蛋白轉(zhuǎn)陰，免疫組織化學(xué)法檢查證實骨髓內(nèi)無單克隆骨髓瘤細(xì)胞；②完全緩解（Complete remission，CR）：血清與尿IFE 檢查結(jié)果是陰性，M 蛋白轉(zhuǎn)陰，骨髓中單克隆骨髓瘤細(xì)胞比例＜5%，并且軟骨組織中無骨髓瘤細(xì)胞；③非常好的部分緩解（Very good partial remission，VGPR）：血清蛋白電泳檢測M 蛋白結(jié)果是陰性，血清與尿IFE 顯示為陽性，尿M 蛋白水平＜0.1 g·24h-1，且血清中M 蛋白含量降低≥90%；④部分緩解（Partial remission，PR）：24 h 尿M 蛋白量水平降低≥90%或降低＜0.2 g·24 h-1、血清M 蛋白含量降低≥50%：⑤微小緩解（Minimal relief，MR）：血清中M 蛋白含量降低25%～49%，且24 h 尿輕鏈降低50%～89%；⑥疾病穩(wěn)定（Disease stability，SD）：不符合以上①～⑤標(biāo)準(zhǔn)，且無骨質(zhì)病變進展證據(jù)；⑦疾病進展（Disease progression，PD）：血清M 蛋白水平升高≥25%或增加≥10 g·L-1。每組治療總有率（%）=（sCR+CR+VGPR+PR+MR）的例數(shù)/每組樣本例數(shù)×100%

1.3.2 骨髓功能

于治療前后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL 于含肝素的抗凝管中，3000 rpm 離心5 min 后取上清液，利用HRD680 全自動生化分析儀（湘械注準(zhǔn)20172400333），測定血紅蛋白與血清M 蛋白水平與骨髓漿細(xì)胞比例。

1.3.3 骨代謝指標(biāo)

于治療前后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL 于含肝素的抗凝管中，3000 rpm 離心5 min 后取上清液，應(yīng)用ELISA 法，檢測核因子KB 受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)與人抗酒石酸磷酸酶(Tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b)水平。

1.3.4 腎功能

于治療前后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL 于含肝素的抗凝管中，3000 rpm 離心5 min 后取上清液，利用HRD680 全自動生化分析儀（湘械注準(zhǔn)20172400333），測定NAG、胱抑素（Cystatin C，Cys-C）及β2-MG 水平。

1.3.5 安全性

記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括：皮疹、乏力與血小板減少，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。滿足正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后療效指標(biāo)對比

觀察組治療總有效率明顯大于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效指標(biāo)對比（例（%），n=39）

2.2 兩組治療后骨髓功能對比

治療前，兩組患者血紅蛋白、血清 M 蛋白與骨髓漿細(xì)胞水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組血紅蛋白水平明顯升高，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組血清 M 蛋白與骨髓漿細(xì)胞水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組骨髓功能對比（±SD，n=39）

表2 兩組骨髓功能對比（±SD，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

2.3 兩組治療后腎功能對比骨代謝指標(biāo)對比

治療前，兩組患者RANKL、TRACP-5b 水平無明顯差異（P＞0.05）。

治療后，兩組RANKL、TRACP-5b 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。

見表3。

表3 兩組治療后腎功能對比骨代謝指標(biāo)對比（±SD，n=39）

表3 兩組治療后腎功能對比骨代謝指標(biāo)對比（±SD，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

2.4 兩組治療后腎功能對比

治療前，兩組尿NAG、Cys-C 與β2-MG 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組尿NAG、Cys-C與β2-MG 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腎功能對比（±SD，n=39）

表4 兩組腎功能對比（±SD，n=39）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

2.5 兩組治療安全性對比

觀察組中發(fā)生皮疹、乏力各1 例，中性粒細(xì)胞減少2 例，血小板減少3 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率17.95%（7/39）；觀察組中發(fā)生皮疹、乏力各2 例，中性粒細(xì)胞減少5 例，血小板減少6 例，總不良反應(yīng)發(fā)生率38.46%（15/39）。觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯小于對照組（P＜0.05）。

3 討論

魯會卿等研究發(fā)現(xiàn)，BTZ用于治療60歲以上MM患者治療總有效率大于THD，并可提高患者預(yù)后效果，幫助患者早日恢復(fù)[10]。本研究表明，觀察組治療總有效率大于對照組，說明BTZ 用于治療老年MM療效優(yōu)于THD。分析原因可能為，BTZ 屬于可逆性的26S 蛋白酶體抑制劑，具有生物靶向性，可選擇性地與蛋白酶體核心活性位相結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體20S 亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，避免核因子的抑制蛋白IκB 降解，降低核因子-κB 的活性，起到抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)的作用，進而減少骨髓瘤細(xì)胞生長因子的分泌與粘附因子的表達(dá)，使未折疊蛋白與錯誤的折疊蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)集聚，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[11]；而THD 是一種谷氨酸類衍生物，可調(diào)節(jié)免疫功能，抑制新血管生成，直接作用與骨髓基質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，作用于病灶處特異性較BTZ 差，故其用于治療MM 患者療效有限。所以，BTZ 治療總有效率高于THD。

王美佳等研究發(fā)現(xiàn)BTZ 聯(lián)合用藥較THD 聯(lián)合用藥能顯著降低MM 患者血清M 蛋白、β2-MG 含量以及骨髓漿細(xì)胞比例，對患者骨髓功能損傷小[12]。本研究表明，觀察組骨髓功能指標(biāo)好于對照組，RANKL、TRACP-5b 水平低于對照組，說明BTZ 較THD 對老年MM 患者骨髓功能損傷小，且可有效改善骨代謝水平。究其原因可能為，BTZ 是一種選擇性蛋白酶抑制劑，患者服用后，可抑制機體MM 細(xì)胞株的繁殖速度，并與骨髓瘤細(xì)胞周期蛋白結(jié)合后，可使骨髓瘤細(xì)胞增殖周期停止，并抑制骨髓瘤腫瘤細(xì)胞DNA 修復(fù)，促使骨髓瘤腫瘤細(xì)胞發(fā)生死亡，有效抑制其對骨細(xì)胞的破壞作用，改善骨代謝水平，促經(jīng)骨功能恢復(fù)[13]。而THD 生物選擇性較差，其殺死骨髓瘤腫瘤細(xì)胞的同時，也對機體正常骨髓細(xì)胞造成了損傷，所以BTZ較THD 對老年MM 對患者骨髓功能損傷小，骨代謝水平良好。黃海彬等研究發(fā)現(xiàn)BTZ 用于治療MM 患者，不僅可以明顯提高患者治療總有效率，還可以顯著改善患者腎功能，降低不良發(fā)應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，延長患者生存期[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組腎功能指標(biāo)優(yōu)于對照組，說明BTZ 較THD 對老年MM 患者腎功能影響程度低。分析原因可能為，老年MM 患者腎功能損傷主要是因為機體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞異常增殖，分泌出大量免疫球蛋白與游離輕鏈（M 蛋白）所造成，而BTZ為靶向生物制劑，選擇性高，活性強，可以更好地抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖與分化，促進細(xì)胞凋亡，使得MM 患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞得到有效的控制，從而使MM患者體內(nèi)分泌的異常蛋白水平相對較低，進而使得老年MM 患者治療后腎功能相對較好。

楊瑛等研究顯示以BTZ 為基礎(chǔ)的治療方案用于治療MM 患者，安全性高，療效好，并有助于改善患者腎功能[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率小于對照組，說明老年MM 患者使用BTZ 治療相對較安全。分析原因可能為，BTZ 對病灶的選擇性高于THD，能選擇性地與骨髓瘤細(xì)胞蛋白酶體活性部位相結(jié)合，對機體正常細(xì)胞與組織影響較小；而THD在體內(nèi)易蓄積，經(jīng)腎臟排泄量相對降低，易于機體組織器官結(jié)合，誘發(fā)不良反應(yīng)。因此，BTZ 用于治療老年MM 患者相對而言更安全。

綜上所述，BTZ 用于治療老年MM 效果良好，可有效改善患者骨髓功能，降低骨代謝水平，且對腎功能影響小，臨床應(yīng)用安全性相對較高，值得臨床推廣。但本次研究也存在一定程度的局限性，如本次老年MM 患者全部來自于我院血液科，病例樣本僅78例，臨床跟蹤時間短暫等，因此本次研究結(jié)果還需要多中心、大樣本以及延長跟蹤時間等進一步深入探討。