尹士營(yíng) 賈祖強(qiáng)

（濮陽(yáng)惠民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 濮陽(yáng) 457000）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種在老年群體中發(fā)生頻率較高的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為其受有害氣體或顆粒等外界呼吸環(huán)境因素引發(fā)[1]。以咳嗽、咳痰、進(jìn)行性氣流受限和小氣道阻塞等為主要臨床表現(xiàn)，氣道和血管在病情發(fā)展中經(jīng)常出現(xiàn)重塑情況[2]。COPD 病情進(jìn)展較慢，但其長(zhǎng)期發(fā)展過(guò)程可使老年患者肺功能持續(xù)衰退，嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量和身心健康，病情嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)患者呼吸衰竭，最終導(dǎo)致死亡。

在COPD 目前的臨床用藥中，藥物治療主要目標(biāo)為緩解呼吸道癥狀，特布他林為COPD 常用治療藥物之一，該藥物能舒張氣道平滑肌并緩解其痙攣癥狀，目前廣泛用于急性呼吸道癥狀疾病的治療中[3]。盡管如此，單一用藥仍然存在一定局限性，醫(yī)學(xué)界越來(lái)越重視聯(lián)合用藥對(duì)COPD 療效的影響。N-乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-cysteine，NAC）為臨床常用的祛痰藥物，有促進(jìn)黏稠痰液分解的作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)NAC還具有抗氧化和抗炎等藥理作用，有可能對(duì)COPD 患者的肺功能起到保護(hù)效果[4]。

在國(guó)內(nèi)，關(guān)于特布他林聯(lián)合NAC 在COPD 患者治療中的相關(guān)研究資料仍較少，故本研究在結(jié)合COPD 常規(guī)檢查指標(biāo)的情況下，通過(guò)觀測(cè)血?dú)庵笜?biāo)及氣道重塑指標(biāo)的變化來(lái)研究特布他林聯(lián)合NAC 對(duì)COPD 患者肺功能的影響和整體療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月～2022 年3 月在我院進(jìn)行診治的94 例COPD 老年患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各47 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，符合《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》中穩(wěn)定期COPD 癥狀標(biāo)準(zhǔn)[5]；肺功能分級(jí)屬于Ⅱ～Ⅲ級(jí)[6]；年齡為60～85 歲；初次進(jìn)行特布他林和NAC 藥物治療；藥物依從性良好，配合度高；文化水平初中及以上，認(rèn)知和溝通功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)特布他林或NAC 過(guò)敏者；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；合并嚴(yán)重代謝性疾病或惡性腫瘤者；有精神藥物服用史者；有呼吸道手術(shù)史，或近3 m 內(nèi)有外傷或手術(shù)史者。

研究組男25 例，女22 例；年齡63～85 歲，平均年齡73.69±5.31歲；身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）17.31～26.43 kg·m-2，平均BMI 為21.87±2.28 kg·m-2；病程4.71～6.63 y，平均病程5.67±0.48 y；其中肺功能Ⅱ級(jí)35 例，肺功能Ⅲ級(jí)12 例。對(duì)照組男27例，女20 例；年齡63～88 歲，平均年齡75.42±5.90歲；BMI 19.82～26.38 kg·m-2，平均BMI 為22.03±2.16 kg·m-2；病程4.87～6.55 y，平均病程5.71±0.42 y；其中肺功能Ⅱ級(jí)37 例，肺功能Ⅲ級(jí)10 例。

兩組患者性別、年齡、BMI、病程及肺功能分級(jí)等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意審批，患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

所有患者常規(guī)進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練，并督促戒煙、避免接觸刺激性氣體，改變患者生活及飲食習(xí)慣，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，注意保暖避免冷空氣刺激。對(duì)照組接受特布他林霧化液（規(guī)格：5 mg·支-1，石家莊四藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20213254）霧化吸入治療，1 支·次-1，Tid。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加口服N-乙酰半胱氨酸片（規(guī)格：600 mg·片-1，海南贊邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20080326）1 片·次-1，Bid。

兩組療程均為2 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能水平

分別在治療前與治療2 w 后，患者吸支氣管擴(kuò)張劑后，通過(guò)肺功能檢測(cè)儀測(cè)量第1s 用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）、用力肺活量比值（FEV1/FVC），檢測(cè)三次取最大值。

1.3.2 血?dú)庵笜?biāo)

分別于治療前與治療2 w 后采集患者空腹靜脈血約3 mL，通過(guò)動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x測(cè)量患者的動(dòng)脈血二氧化碳分壓（Partial Pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）、動(dòng)脈血氧分壓（Arterial partial pressure oxygen，PaO2）。

1.3.3 氣道重塑指標(biāo)

分別于治療前與治療2 w 后，采集兩組患者晨起空腹外周靜脈血約5 mL，通過(guò)高速離心機(jī)以5000rpm離心15min，收集離心后的上清液，嚴(yán)格按照相關(guān)說(shuō)明使用配套酶聯(lián)免疫法試劑盒檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶3（Matrix metalloprpteinase-3，MMP-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloprpteinase-9，MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑 1(Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase-1，TIMP-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）水平。

1.3.4 咳嗽和咳痰癥狀程度

分別于治療前、治療2 w 后，采用咳嗽和咳痰的評(píng)估問(wèn)卷(Cough and sputum assessment questionnaire，CASA-Q) 對(duì)患者咳嗽咳痰癥狀程度進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及自身感受做出判斷。

該問(wèn)卷包含咳嗽、咳痰癥狀及其影響4 個(gè)方面，共20 個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題采用Li—kert4 級(jí)評(píng)分法按照“非常嚴(yán)重”到“完全不嚴(yán)重”給予0～4 分，按初得分÷80×100 公式換算后評(píng)分范圍為0～100 分，分值越高，表示患者咳嗽和咳痰癥狀越輕[7]。

1.3.5 患者生活質(zhì)量

于治療前、治療2 w 后采用COPD 患者自我評(píng)估測(cè)試(COPD Assessment Test，CAT)問(wèn)卷對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

問(wèn)卷包含癥狀、精力、社會(huì)、心理等方面共8 個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題按其嚴(yán)重程度采用0～5 分評(píng)分法，總分為所有單項(xiàng)問(wèn)題得分之和，評(píng)分范圍0～40 分，得分越高，說(shuō)明患者的癥狀越多，生活的質(zhì)量越低[8]。

1.3.6 不良反應(yīng)

觀察記錄治療期間患者發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括：惡心、手顫、頭痛，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)使用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。肺功能水平、血?dú)庵笜?biāo)、氣道重塑指標(biāo)和問(wèn)卷評(píng)分等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗(yàn)；不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能水平比較

治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均明顯提高，且研究組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組肺功能水平比較（±SD，n=47）

表1 兩組肺功能水平比較（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

2.2 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前，兩組各項(xiàng)血?dú)庵笜?biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組PaCO2均明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組；兩組PaO2均明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（±SD，n=47）

表2 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

2.3 兩組氣道重塑指標(biāo)比較

治療前，兩組各項(xiàng)氣道重塑指標(biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組各項(xiàng)氣道重塑指標(biāo)均明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組氣道重塑指標(biāo)比較(±SD，n=47)

表3 兩組氣道重塑指標(biāo)比較(±SD，n=47)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

2.4 兩組問(wèn)卷評(píng)分比較

治療前，兩組問(wèn)卷評(píng)分組間無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組CASA-Q 總分均明顯升高，且研究組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組CAT 評(píng)分均明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組問(wèn)卷評(píng)分比較（±SD，n=47）

表4 兩組問(wèn)卷評(píng)分比較（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組發(fā)生惡心2例（4.26%），手顫3例（6.38%），頭痛1 例（2.13%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.77%；對(duì)照組發(fā)生惡心1 例（2.13%），口干2 例（4.26%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.39%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)明顯差異（χ2=0.492，P=0.483）。

3 討論

COPD 的患者因進(jìn)行性氣道結(jié)構(gòu)破壞出現(xiàn)氣流受限和換氣功能下降情況，由于氣道反復(fù)破損修復(fù)，COPD 患者通常伴因反復(fù)纖維化和增生而造成的氣道重塑癥狀，隨病情發(fā)展，患者通氣能力下降，最終引發(fā)呼吸衰竭死亡。氣道纖維化過(guò)程不可逆，故臨床用藥旨在減緩呼吸道癥狀，預(yù)防氣道破損重塑。

FEV1、FVC 和FEV1/FVC 為判斷肺通氣最常用指標(biāo)，COPD 患者受到刺激性氣體或冷空氣刺激，因氣道及肺部處于高氧環(huán)境，易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為咳嗽、痰多、氣短癥狀，呼吸道阻塞，肺活量減小，F(xiàn)EV1、FVC 和FEV1/FVC 較正常值均降低。本研究中所有患者在治療后的 FEV1、FVC 和FEV1/FVC 均升高，且特布他林聯(lián)合NAC 用藥組FEV1、FVC 和FEV1/FVC 更高，說(shuō)明特布他林和NAC聯(lián)用可以有效提升老年COPD 患者的肺功能，改善通氣狀態(tài)，探究原因，特布他林為短效特異性β2 受體興奮劑，能刺激氣道的腎上腺素能神經(jīng)β2 受體，使氣道平滑肌擴(kuò)張[9]。NAC 可裂解痰液中二硫鍵，使痰液變稀，便于排除，減少其對(duì)氣道刺激，同時(shí)NAC 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)谷胱甘肽，減少誘發(fā)COPD 刺激因子引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)。因而兩者聯(lián)用，可以保護(hù)肺部和上呼吸道并增強(qiáng)兩者功能，增加機(jī)體通氣量。通氣量增加后，PaO2會(huì)隨著機(jī)體供氧量的升高而升高，且PaCO2也會(huì)隨之降低，氣道重塑癥狀也會(huì)有所減輕。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組PaO2水平明顯高于對(duì)照組，PaCO2水平明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥方案改善患者通氣狀況，增加體內(nèi)外氣體交換效果更好。推測(cè)其原因，NAC 可以促進(jìn)呼吸道纖毛的運(yùn)動(dòng)，提升其輸送呼吸道廢液的效率，使痰液變稀易于排出，改善氣道通暢情況[10]。且特布他林和NAC 聯(lián)用在一定程度上均能抑制炎癥因子的釋放，降低肺組織受炎癥侵襲的情況[11]。很多指標(biāo)可以作為觀察氣道重塑的依據(jù)，其中MMP-3、MMP-9 及MMP 抑制劑TIMP-1 與層黏連蛋白、纖維連接蛋白等氣道重塑中的纖維化過(guò)程緊密聯(lián)系，TGF-β1 水平則受組織纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)影響[12]。

本研究結(jié)果可見(jiàn)，治療后研究組MMP-3、MMP-9、TIMP-1、TGF-β 水平較對(duì)照組明顯更低，提示聯(lián)合治療方案抑制氣道重塑效果更好。探究原因，COPD患者受到刺激后引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成細(xì)胞凋亡，氣道破損，并引發(fā)炎癥反應(yīng)，NAC 具有抗氧化作用，可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)氣道造成傷害，進(jìn)而預(yù)防氣道對(duì)破損處進(jìn)行反復(fù)修補(bǔ)產(chǎn)生纖維化，抑制氣道重塑。頻繁的咳嗽和咳痰嚴(yán)重影響著COPD 患者的日常生活和情緒狀態(tài)，尤其對(duì)于體質(zhì)相對(duì)較差的老年患者而言，無(wú)力的咳嗽和咳痰更容易導(dǎo)致分泌物滯留甚至阻塞在氣管內(nèi)，治療需求如果未被及時(shí)滿足，容易引發(fā)肺功能障礙和休克，增加病死風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)為CASA-Q總分下降，CAT 評(píng)分升高。

本研究結(jié)果可見(jiàn)，治療后的COPD 患者CAT 評(píng)分均明顯下降，CASA-Q 總分明顯上升。其中，研究組的CAT 評(píng)分較對(duì)照組更低，CASA-Q 總分較對(duì)照組更高。分析其原因?yàn)?，NAC 是一種經(jīng)典痰液化解劑，可以破壞痰液中的糖蛋白結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其裂解，從而降低痰液的黏稠度便與其被咳出，減少痰栓的產(chǎn)生[13]。再者，霧化器可使兩種藥物霧化，增加局部藥物濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，促進(jìn)痰液稀釋并排出，結(jié)合前述特布他林的功能，NAC 和特布他林協(xié)同作用時(shí)，肺細(xì)胞和肺功能可以得到有效保護(hù)，COPD 老年患者的臨床癥狀能大幅減輕。兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況并無(wú)較大差異，說(shuō)明特布他林和NAC 在COPD 老年患者治療上的安全性可靠，與傳統(tǒng)用藥方式相近。

綜上所述，特布他林聯(lián)合NAC 可以有效增強(qiáng)COPD 老年患者的肺功能，改善其血?dú)庵笜?biāo)，減輕氣道重塑、咳嗽和咳痰癥狀，提升生活水平，安全性較好，推薦在COPD 老年患者的臨床治療上使用。