單楠楠

（鶴壁煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鶴壁 458000）

2 型糖尿病（T2DM）是臨床常見的代謝功能障礙的慢性疾病[1]。隨著社會生活水平的改善，越來越多的人群區(qū)域肥胖或超重，致使T2DM 發(fā)病率上升趨勢更為明顯[1]。報道表明，肥胖或超重與胰島素抵抗密切相關(guān)[2]。加之胰島素的過度使用，也使得T2DM患者肥胖率日益增加，從而導(dǎo)致多種代謝紊亂，引發(fā)多種并發(fā)癥，對患者身體健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此，幫助T2DM 合并肥胖及超重患者緩解臨床癥狀極為重要。

如何選擇合適藥物治療成為內(nèi)分泌科醫(yī)師的難題。胰升血糖素樣肽1 受體激動劑（GLP-1-RAs）是一種食物刺激依賴和葡萄糖濃度依賴的，能刺激胰島素分泌的藥物[3]。研究顯示，胰島細(xì)胞、胃腸道、心血管系統(tǒng)等器官組織均分布有GLP-1 受體，而GLP-1-RAs 通過使GLP-1 受體激動而發(fā)揮降低血糖的作用[4]。GLP-1-RAs 有許多分類，司美格魯肽則是其中一種，也是一種天然的長效GLP-1-RAs[5]?，F(xiàn)階段國內(nèi)研究多聚焦于短效GLP-1-RAs，長效GLP-1-RAs 的研究相對較少。

因此，本研究旨在探討評估司美格魯肽治療肥胖或超重T2DM 的有效性，為探討長效GLP-1-RAs 對骨代謝的作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：[2021]117 號）。選取2020 年1 月～2023年1 月期間我院收治的92 例肥胖或超重T2DM 患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18 周歲；符合中國2 型糖尿病防治指南和中國肥胖及2 型糖尿病外科治療指南中對肥胖或超重T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5,6]；體質(zhì)量指數(shù)大于等于24 kg·m-2，男性腰圍＞90 cm，女性腰圍＞85 cm；依從性好能夠按時堅持服藥；3 m內(nèi)未接受其他相關(guān)治療；自愿加入本研究且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型糖尿病患者或成年起病性自身免疫性糖尿病，合并T2DM 其他急性并發(fā)癥，患嚴(yán)重心腦血管疾病、原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病、免疫功能障礙等，妊娠或哺乳期患者。

按治療方法的不同，將患者分為對照組（常規(guī)治療，60 例）和觀察組（常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用司美格魯肽治療，64 例）。對照組患者45 例，男性24 例，女性21 例；年齡21-76 歲，平均（51.32±6.33）歲；病程1-7 y，平均（5.15±2.85）y；肥胖25 例，超重20例。觀察組患者47 例，男性25 例，女性22 例；年齡20-77 歲，平均（52.47±7.25）歲；病程1-8 y，平均（4.93±2.46）y；肥胖26 例，超重21 例。兩組患者一般資料無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)護(hù)理、飲食建議、運動處方和控制血糖等針對性治療。對于合并代謝綜合征的患者，如高血壓、血脂異常等，給予針對性降血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板治療。在此基礎(chǔ)上，兩組采用不同的治療方法，均接受連續(xù)6 m 的治療。

1.2.1 對照組

對照組給予二甲雙胍（格華止，0.5 g*10 片，國藥準(zhǔn)字H20023371，中美上海施貴寶制藥有限公司）治療。起始劑量為0.5 g·d-1，后每周增加0.5 g，逐漸增加至2.0 g·d-1，每日分三次口服。用藥期間根據(jù)患者癥狀和不良反應(yīng)酌情增減，保證在3 m 內(nèi)劑量增加值2.0 g·d-1。同時依據(jù)患者情況聯(lián)用DPP4 抑制劑西格列?。ń葜Z維，100 mg*14 片，默沙東制藥有限公司）治療，劑量為100 mg·d-1。

1.2.2 觀察組

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用司美格魯肽（諾和泰，1 mL：1.34 mg，國藥準(zhǔn)字SJ20210015，諾和諾德）治療。每7 d 注射一次，每次0.25 mg，四周后增至0.5 mg·次-1。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖水平

治療前、后，抽取清晨患者空腹8h 外周靜脈血10 mL，使用全自動生化分析儀（庫爾特AU5800，美國貝克曼公司）檢測空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2hBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等血糖相關(guān)指標(biāo)。

1.3.2 血壓和血脂水平

治療前、后，抽取清晨患者空腹8h 外周靜脈血10 mL，使用全自動生化分析儀（庫爾特AU5800，美國貝克曼公司）檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。血壓包括舒張壓（DBP）和收縮壓（SBP）。

1.3.3 骨代謝相關(guān)指標(biāo)

通過骨密度（BDM）、I型前膠原氨基端原肽（PINP）、鈣（Ca）和β 膠聯(lián)降解產(chǎn)物（β-CTX）評估患者治療前后骨代謝水平變化。其中BDM 采用雙能X 射線吸收儀檢測腰椎L2-4、股骨頸、大粗隆和髖的值；β-CTX 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，PINP 和Ca使用全自動生化分析儀檢測。

1.3.4 BMI 和SUA 水平

分別于治療前、后，抽取清晨患者空腹8 h 外周靜脈血10 mL，使用全自動生化分析儀（庫爾特AU5800，美國貝克曼公司）檢測血尿酸（SUA）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)

觀察患者用藥期間不良反應(yīng)，包括惡心和嘔吐、腹瀉、食欲下降、注射部位紅腫和疼痛等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)均采用Shapiro-Wilk 法檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)分布性，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間兩兩比較采用LSD-t檢驗分析。計數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)（%）形式表示，采用χ2檢驗或Fisher 精準(zhǔn)概率法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療降低血糖水平

治療前，兩組的FBG、2hBG 和HbAlc 水平均無顯著差異（P＞0.05）。治療后，兩組的FBG、2hBG 和HbAlc 水平均明顯下降（P＜0.05）。并且，觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對照組（P＜0.001）。

2.2 司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療降低血壓和血脂水平

治療前，兩組的TC、TG、LDL-C、HDL-C、SBP和DBF 水平均無顯著差異（P＞0.05）。治療6 m 后，兩組的TC、TG、LDL-C、SBP 和DBF 水平均明顯下降，HDL-C 水平明顯上升（P＜0.05）。并且，觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對照組，HDL-C 水平顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.3 司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療改善骨代謝相關(guān)指標(biāo)

治療前，兩組的BDM、PINP、Ca 和β-CTX 均無顯著差異（P＞0.05）。治療后，兩組BDM 無明顯變化（P＞0.05）；對照組PINP 明顯上升，觀察組Ca水平明顯升高，兩組β-CTX 水平均明顯下降（P＜0.05）。并且，觀察組β-CTX 水平較對照組下降更為明顯（P＜0.05）。

2.4 司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療降低SUA 水平、不影響B(tài)MI

治療前，兩組BMI 和SUA 均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組BMI 無明顯變化（P＞0.05）；但兩組SUA 水平均明顯下降（P＜0.05）。并且觀察組SUA 水平較對照組下降更為明顯（P＜0.05）。

2.5 司美格魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療不增加不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 兩組血糖水平比較

表2 兩組血壓和血脂水平比較

表3 兩組骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組BMI 和SUA 比較

表5 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

GLP-1 的主要特點是食物刺激和血糖濃度依賴性刺激胰島素分泌和延緩胃排空，以此達(dá)到降低血糖的目的[3,4]。同時GLP-1 還能減少機(jī)體對食物的吸收，從而達(dá)到降低體質(zhì)量的目的。司美格魯肽是一種長效GLP-1-RAs，其作用機(jī)理類似于Exenatide，通過在體內(nèi)抵抗二肽基肽酶的快速降解，減輕藥物毒性，從而提升藥物作用效率[7]。因此這種GLP-1-RAs 只需要每周給藥一次。本研究顯示，相較于二甲雙胍單獨給藥，加用司美格魯肽的觀察組治療6 w 后，患者FBG、2hBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C、SBP 和DBF 水平均明顯下降，HDL-C 水平明顯上升。其中FBG、2hBG、HbAlc 的明顯下降，說明司美格魯肽能較好控制肥胖或超重T2DM 的高血糖?；颊逿C、TG、LDL-C、HDLC、SBP 和DBF 水平的明顯變化，說明司美格魯肽能夠有效控制肥胖或超重T2DM 患者的血壓和血脂波動。總之，在司美格魯肽每周給藥一次的情況下，其降糖控壓降脂的效果仍然優(yōu)秀。

糖尿病與骨質(zhì)疏松之間存在緊密聯(lián)系，T2DM 和1 型糖尿病均具有骨密度改變和骨折的風(fēng)險。GLP-1-RAs 作為新型治療T2DM 的藥物，被認(rèn)為能影響患者骨代謝。既往研究顯示，GLP-1 能夠明顯增加骨密度和改善骨質(zhì)量，但GLP-1-RAs 與骨代謝之間的關(guān)系仍存在爭議。

本研究分別分析了治療前后肥胖或超重T2DM患者BDM、PINP、Ca 和β-CTX 水平的變化，結(jié)果顯示，治療后，兩組BDM 無明顯變化，這可能是本研究治療時間較短的結(jié)果。在下一步的研究中，我們將延長治療觀察時間，以了解司美格魯肽長時間治療對BDM 水平的影響。同時，治療后對照組PINP 明顯上升，觀察組Ca 水平明顯升高，兩組β-CTX 水平均明顯下降；其中，觀察組β-CTX 水平較對照組下降更為明顯。這說明司美格魯肽可能通過促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收，對骨代謝起保護(hù)作用。

同時，本研究觀察了治療前后患者BMI 和SUA的變化。結(jié)果顯示，兩組患者治療前后BMI 均無明顯變化，說明這種治療方式并不能幫助肥胖或超重患者迅速降低BMI。但觀察組治療后，能觀察到更為明顯的SUA 下降，這說明司美格魯肽治療能夠更好降低血尿酸水平，可能對延緩肥胖或超重患者腎功能減退產(chǎn)生有利影響。最后，本研究并未發(fā)現(xiàn)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異。說明司美格魯肽治療安全性較高。

綜上所述，司美格魯肽治療肥胖或超重T2DM 患者可在有效降糖調(diào)壓降脂的基礎(chǔ)上，抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成并對骨代謝有保護(hù)作用。