徐攀攀

（商丘第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476100）

食管癌是威脅國民健康的常見惡性腫瘤之一，與日常飲食習慣、遺傳等多種因素相關，發(fā)病率、致死率均較高，且發(fā)病隱匿，多數(shù)患者就診時已為中晚期，患者5 年生存率不足10%，此時患者不宜進行手術根治，臨床多采用同步放化療綜合治療法[1]。但放化療在殺死癌細胞的同時，也會對正常細胞造成損傷，引發(fā)免疫抑制、炎癥反應等不良應激，影響機體生理狀態(tài)。隨著醫(yī)學研究的深入，臨床學者嘗試增加免疫療法以提高機體免疫功能，助益治療效果[2]。其中卡瑞利珠單抗于2020 年納入國家醫(yī)保，作為人源化抗體可靶向作用于抗程序性死亡受體（Programmed death-1，PD-1），進而解除機體免疫抑制，起到抗腫瘤的作用[3-4]。

然而臨床關于卡瑞利珠單抗的研究仍較少，因此本研究以我院60 例局部晚期食管癌為研究對象，旨在分析在氟尿嘧啶鉑類同步放化療方案基礎上，聯(lián)合卡瑞利珠單抗對患者腫瘤標志物、炎性反應、血管內皮因子及臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年2 月就診于本院的60 例局部晚期食管癌患者，隨機數(shù)字表法分為對照組、聯(lián)合組（n=30）。本研究已通過我院倫理委員會審批。

對照組男女比例：16/14；年齡26～64 歲，平均年齡47.61±4.03 歲；體質量指數(shù)20.1～26.6 kg·m-2，平均23.41±1.26 kg·m-2；腫瘤位置：胸上段10 例，胸中段14 例，胸下段6 例；TNM 分期：T3 期18 例，T4 期12 例；其中13 例合并糖尿病，15 例合并高血壓，9例存在吸煙史；主要照顧人：子女11 例，父母10 例，配偶9 例。

聯(lián)合組男女比例：17/13；年齡28～65 歲，平均年齡47.72±5.13 歲；體質量指數(shù)19.8～26.7 kg·m-2，平均23.51±1.34 kg·m-2；腫瘤位置：胸上段9 例，胸中段16 例，胸下段5 例；TNM 分期：T3 期19 例，T4 期11 例；其中14 例合并糖尿病，17 例合并高血壓，10例存在吸煙史；主要照顧人：子女12 例，父母8 例，配偶10 例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 選取標準

納入標準：經病理學檢查確診為晚期局部食管癌；均接受放化療治療；研究對象及監(jiān)護人對研究方案知情，已簽署同意書。排除標準：預計生存時間＜6 m 者；合并嚴重感染者；合并心肝腎等功能障礙者；存在第二原發(fā)腫瘤者；已出現(xiàn)肝、腦、肺等遠端轉移者；基礎病未得到控制，影響本研究治療效果者；合并精神類疾病者；不適宜采用氟尿嘧啶+順鉑化療方案者。

1.3 方法

兩組患者均接受同步放化療。放療：常規(guī)分割，第一階段為頸段及胸下段，采用6MV-X 線主要照射胃周淋巴結，第二階段為胸上段，斜野照射，照射時需避開脊髓，每周5 次，每次2.0 Gy，總照射劑量為54～68 Gy，同時密切關注患者放化療后身體反應。

對照組在放療基礎上，采用給予氟尿嘧啶（遠大醫(yī)藥（中國）有限公司，批準文號H42021742，規(guī)格：每10 mL 含0.25 g 氟尿嘧啶）+順鉑（齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號H20073652，規(guī)格：10 mg）方案治療：于放療當日，靜脈滴注氟尿嘧啶，每次500 mg·m-2；同時靜脈滴注順鉑，每日20 mg·m-2，連續(xù)用藥21 d 為1 個周期。

聯(lián)合組在對照組基礎上，采用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準文號S20190027，規(guī)格：200 mg）方案治療：于放化療同期進行，靜脈滴注卡瑞利珠單抗，每周2 次，每次將200 mg 卡瑞利珠單抗加入0.9%氯化鈉溶液250 mL 稀釋后滴注，首次滴注時間約90 min，隨后可根據患者身體情況縮短滴注時間，最短不少于60 min，連續(xù)用藥21 d 為1個周期。兩組均治療4 個周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效

參照國際抗癌聯(lián)盟[5]制定的指南確定療效標準，完全緩解：治療后，腫瘤消失，X 線檢查顯示食管腔無狹窄，內部黏膜恢復正常，食管邊緣光滑；部分緩解：治療后，腫瘤體積減小50%及以上，食管邊緣未見光滑，伴有細小充盈缺損，仍見部分狹窄；穩(wěn)定：治療后，腫瘤體積減小50%以下，食管邊緣未見光滑；無緩解：治療后，腫瘤體積未減小，甚至增大，病情加重。總有效率為完全緩解、部分緩解占比之和。

1.4.2 生活質量

治療前后采用卡式（Karnofsky performance scale，KPS）評分評估患者生活質量，量表包括體力狀況、功能狀況2 部分，各量表評分范圍均為0～100 分，取兩量表評分均值為KPS 評分，評分越高，患者身體狀況越好，即生活質量越好。

1.4.3 生化指標

治療前后抽取患者空腹靜脈血5mL，離心半徑10 cm，轉速為每分鐘3000 r，離心時間10 min，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測鱗狀細胞癌相關性抗原（Squamous cell carcinoma，SCC）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（Carbohydrate antigen 125，CA125）、血清微管解聚蛋白（Stathmin1，STMN1）、基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、凝血酶敏感蛋白-1（Thrombospondin-1，TSP-1）、血管內皮生長因子（Vascular endothelia growth factor，VEGF）水平；采用化學發(fā)光法測定細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（Cytokeratin 19fragment antigen21-1，CYFRA21-1）水平。

1.4.4 毒副反應發(fā)生率

統(tǒng)計兩組治療期間出現(xiàn)血小板減少、中性粒細胞減少、放射性食管炎、白細胞減少等毒副反應。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0 對數(shù)據進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以例或百分比（n（%））表示，采用χ2檢驗，當總例數(shù)＜40 例或理論頻數(shù)T≤1，采用Fisher 精確檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組臨床總有效率（73.33%）高于對照組（46.67%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n（%），n=30）

2.2 治療前后兩組KPS 評分比較

與治療前相比，兩組KPS 評分均明顯升高（P＜0.05），其中聯(lián)合組更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組KPS 評分比較（±SD，n=30）

表2 治療前后兩組KPS 評分比較（±SD，n=30）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組對比，bP＜0.05。

2.3 治療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較

與治療前相比，兩組CYFRA21-1、SCC、CA125、CEA 均降低（P＜0.05），其中聯(lián)合組降低更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較（±SD，n=30）

表3 治療前后兩組血清腫瘤標志物水平比較（±SD，n=30）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后對照組對比，bP＜0.05。

2.4 治療前后兩組血清STMN1、TSP-1、MMP-9、VEGF 水平比較

與治療前相比，兩組STMN1、MMP-9、VEGF 均降低，TSP-1 均升高（P＜0.05），其中聯(lián)合組變化幅度更大（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組血清STMN1、TSP-1、MMP-9、VEGF 水平比較（±SD，n=30）

表4 治療前后兩組血清STMN1、TSP-1、MMP-9、VEGF 水平比較（±SD，n=30）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與治療后對照組對比，bP＜0.05。

2.5 兩組毒副反應發(fā)生率比較

兩組血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、放射性食管炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組毒副反應發(fā)生率比較（n（%），n=30）

3 討論

臨床對于早期食管癌可給予內鏡下切除手術，患者預后良好，晚期患者只能采用放化療干預以延緩癌細胞擴散，但患者生存率較低。探究有效治療方案一直是臨床研究重點。

本研究聯(lián)合免疫類藥物治療，結果顯示，治療后聯(lián)合組臨床療效高于對照組，且KPS 評分高于對照組，提示聯(lián)合卡瑞利珠單抗可改善患者身體狀態(tài)，提高療效。同步放化療作為治療晚期食管癌的重要舉措，可通過減輕腫瘤負荷，增加腫瘤敏感性，縮小靶區(qū)面積，控制癌細胞擴散[6]。但治療引發(fā)的炎癥反應、免疫抑制等也是臨床關注熱點。徐利娟等[7]Meta 分析指出免疫療法與放療療法聯(lián)合應用的有效性，與本研究設計觀點相符，通過聯(lián)合卡瑞利珠單抗以實現(xiàn)放化療與免疫調控的協(xié)同互補，提升治療效果。卡瑞利珠單抗具有長效抗腫瘤作用，可靶向結合T 淋巴細胞、B 淋巴細胞等免疫細胞表面的PD-1，從而解除免疫細胞抑制作用，增加機體抗腫瘤能力，還能通過免疫檢查點抑制效能提高腫瘤細胞的藥物敏感性，進而在交互作用機制下協(xié)同提高抗腫瘤效果[8-9]。因此，本研究顯示，治療后聯(lián)合組腫瘤標志物水平低于對照組，提示聯(lián)合卡瑞利珠單抗可下調腫瘤標志物表達水平。

近年來，臨床在癌癥的研究中發(fā)現(xiàn)DNA 修復機制及相關分子路徑的改變通路，斯伃恬等[10]研究對小細胞肺癌免疫治療的分子基礎進行總結，并解釋了腫瘤微環(huán)境的變化在小細胞肺癌中的重要作用。其中STMN1 表達水平對抗微管類化療藥物敏感性具有重要影響，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，可通過改變微管組織的動態(tài)平衡，調控細胞周期，還能解聚微管蛋白，上調細胞侵襲能力。羅楠等[11]研究指出，健康人員的STMN1 顯著低于癌癥患者，且未復發(fā)轉移組的STMN1 水平低于復發(fā)轉移組，說明對STMN1水平的探索可在一定程度上反映研究方案的抗腫瘤轉移效果。另TSP-1 是一種重要的細胞外基質糖蛋白，可通過抑制血管生成，調控內皮細胞的運動與增殖，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長與轉移的作用，與食管癌發(fā)生存在密切關系。而MMP-9、VEGF 均具有不同程度的促血管新生作用，其水平可反映癌細胞的轉移程度。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后STMN1、VEGF、MMP-9 低于對照組，且TSP-1 高于對照組，說明卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療可改善血管內皮功能，抑制腫瘤轉移?？ㄈ鹄閱慰棺鳛槊庖咧委煹目拱┧幬?，可通過阻斷PD-1 信號通路，調節(jié)免疫微環(huán)境，從而提高抗腫瘤效果，且兼具經濟性與有效性[12]。吳克林等[13]學者也發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療應用于老年非小細胞肺癌治療中，可抑制新生血管生成，還能抑制癌細胞生長、轉移，與本研究觀點相似。同時本研究兩組毒副反應發(fā)生率無差異，說明聯(lián)合卡瑞利珠單抗安全性較好。

綜上可知，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療可提高臨床療效，促進機體功能恢復，下調腫瘤標志物水平，抑制癌細胞轉移。但王露方等[14]研究實驗指出，免疫檢查點抑制劑治療晚期肺癌患者的毒副反應發(fā)生率達25%以上，與本研究數(shù)據存在一定差異。這也可能與本研究選例較少有關，臨床還需去中心、多范圍增加干預例數(shù)，探索該治療方案對毒副反應的影響。