郭曉潔 李浩 劉營營 李瑞紅 章曉富

（1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院血管外科，河南鄭州 450000）

腦梗死也稱缺血性腦卒中，指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，占全部腦卒中的70%左右，致殘率、致死率均高[1]。依據(jù)患者病變血管部位，可將腦梗死分為椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死和頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死。其中椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死約占20%，具有發(fā)病急驟、進(jìn)展快、癥狀重的特點(diǎn)，初期患者一般意識(shí)清楚，病情嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)昏迷，甚至死亡，其臨床特點(diǎn)復(fù)雜多樣，治療難度較高[2]。溶栓是治療該病的主要手段，能夠疏通腦血管，但對(duì)時(shí)間窗要求嚴(yán)格，因此臨床應(yīng)用受到一定限制。對(duì)于錯(cuò)過溶栓期患者，臨床多給予保護(hù)神經(jīng)、抗血小板聚集藥物治療，但部分患者經(jīng)治療后神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重，預(yù)后較差，有待進(jìn)一步改進(jìn)治療方案。尤瑞克林是一種新型腦梗死治療藥物，由238 個(gè)氨基酸組成，能夠促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，改善腦部血供，該藥在治療動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者中已取得顯著效果[3]，但缺乏關(guān)于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者的報(bào)道。

本研究旨在探究尤瑞克林對(duì)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者神經(jīng)功能、腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)及血管內(nèi)皮功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2021 年1 月至2022 年8 月期間就診于我院的108 例椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者納為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分組。對(duì)照組54 例，男性29 例，女性25 例；年齡47-75 歲，平均年齡62.28±5.08 歲；發(fā)病至入院時(shí)間5-26 h，平均時(shí)間18.08±3.51 h；合并癥：糖尿病20 例、高血壓25 例、冠心病18 例。聯(lián)合組54 例，男性27 例，女性27 例；年齡48-77 歲，平均年齡61.69±5.34 歲；發(fā)病至入院時(shí)間5-28 h，平均時(shí)間18.51±3.28 h；合并癥：糖尿病23 例、高血壓24例、冠心病20 例。兩組患者一般資料比較（P＞0.05），研究可比。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；發(fā)病至入院時(shí)間＜36h；患者及家屬均知情，且簽署知情同意書；生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清醒。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱內(nèi)腫瘤患者；既往存在顱腦創(chuàng)傷患者；合并免疫、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者；對(duì)研究方案藥物存在過敏反應(yīng)患者；陳舊性病灶患者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予降壓、維持水電解質(zhì)平衡、自由基清除劑、降低顱內(nèi)壓等基礎(chǔ)治療。

對(duì)照組給予注射用鹽酸罌粟堿（生產(chǎn)企業(yè)：湖南一格制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052334，規(guī)格：30 mg）30 mg 與氯化鈉注射液100 mL 混合后靜脈滴注，2 次·d-1。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上增加注射用尤瑞克林（生產(chǎn)企業(yè)：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052065，規(guī)格：0.15 PNA 單位·瓶-1），將0.15 PNA單位注射用尤瑞克林與100 mL 氯化鈉注射液混合后靜脈滴注，1 次·d-1。兩組患者均連續(xù)用藥2 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能

治療前，治療2 w 末，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、高級(jí)中樞損傷嚴(yán)重程度（Advanced central injury severity，MESSS）評(píng)分對(duì)兩組患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)估。NIHSS 評(píng)分分值范圍為0-42 分，分值越高神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重；MESSS 評(píng)分分值范圍為8-45 分，分值越高神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。

1.3.2 腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)

治療前，治療2 w 末，采用彩色超聲診斷系統(tǒng)（生產(chǎn)企業(yè)：飛利浦醫(yī)療科技有限公司，型號(hào)：Affiniti70 型）檢測兩組患者大腦中動(dòng)脈血流量（Blood flow，Q）、血流速度（Blood flow velocity，V）、外周血管阻力（Peripheral vascular resistance，R）水平。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能

治療前，治療2 w 末，分別采集兩組患者靜脈血3 mL，常規(guī)3000 r·min-1離心10 min 取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平高于對(duì)照組，鈣黏蛋白（Vascular endothelial growth factor，VEcadherin）、單核細(xì)胞趨化因子1（Monocyte chemokine 1，MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)

記錄治療過程中不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)以SPSS23.0 處理，計(jì)量資料（腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)、血管內(nèi)皮功能等）以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率（n（%））表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)功能

與治療前相比，各治療組的MESSS 評(píng)分、NIHSS評(píng)分均明顯降低，其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表1。

表1 治療前、后神經(jīng)功能比較（±SD，n=54）

表1 治療前、后神經(jīng)功能比較（±SD，n=54）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

2.2 腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)

與治療前相比，各治療組的大腦中動(dòng)脈Q、R 均明顯升高，V 明顯降低，其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表2。

表2 治療前、后腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)比較（±SD，n=54）

表2 治療前、后腦循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)比較（±SD，n=54）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

2.3 血管內(nèi)皮功能

與治療前相比，各治療組的VE-cadherin、MCP-1、MMP-9 水平均明顯降低，VEGF 水平明顯升高，其中觀察組更為顯著（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后、患者血管內(nèi)皮功能比較（±SD，n=54）

表3 治療前后、患者血管內(nèi)皮功能比較（±SD，n=54）

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組中，出現(xiàn)腹瀉1 例，顏面潮紅2 例，嘔吐1 例。聯(lián)合組中，出現(xiàn)腹瀉2 例，顏面潮紅2 例，嘔吐3 例。

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，無顯著性差異（χ2=0.911，P＞0.05）。

3 討論

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死是腦梗死中較為常見的一種類型，指發(fā)生于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦部血液循環(huán)障礙，多發(fā)于中老年人群[5]。患者發(fā)病后病情變化迅速，進(jìn)展快，若未及時(shí)治療可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，甚至危及生命健康。對(duì)于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者的治療，溶栓是首選治療方案，但患者入院時(shí)多錯(cuò)過溶栓時(shí)間，針對(duì)此類患者臨床多給予抗凝、擴(kuò)容等藥物，以減輕腦組織損傷，但因該類患者局部梗死較為嚴(yán)重，治療效果往往不盡人意。尤瑞克林為組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產(chǎn)生激肽，能夠幫助患者建立側(cè)支循環(huán)，本研究將其應(yīng)用于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者的治療中，取得良好效果。

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者發(fā)病后，由于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)血液循環(huán)障礙，可導(dǎo)致腦部供血不足，影響大腦血液循環(huán)，使腦神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)缺血、缺氧性凋亡，使患者神經(jīng)功能下降[6]。據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者M(jìn)ESSS 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分分值及大腦中動(dòng)脈R 均低于對(duì)照組，大腦中動(dòng)脈Q、V 均高于對(duì)照組，提示尤瑞克林聯(lián)合鹽酸罌粟堿能夠有效改善椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者神經(jīng)功能，促使大腦血液循環(huán)。鹽酸罌粟堿能夠通過抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，直接對(duì)血管平滑肌產(chǎn)生非特異性松弛作用，從而改善腦血液循環(huán)，減輕因腦供血不足誘發(fā)的神經(jīng)功能損傷[7]。但單純應(yīng)用該藥作用效果較為局限，對(duì)于血栓嚴(yán)重患者效果欠佳。

尤瑞克林是一種糖蛋白，由238 個(gè)氨基酸組成，是從新鮮人尿中提取而出的，其主要成分為人尿激肽原酶，該藥進(jìn)入機(jī)體后能夠?qū)⒓る脑D(zhuǎn)化為血管舒張素、激肽，進(jìn)而發(fā)揮舒張血管作用，減輕血管痙攣情況，提高供血能力，有效改善局部血液循環(huán)[8]；此外該藥還能夠增強(qiáng)紅細(xì)胞氧解離能力、變形能力，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，改善血液循環(huán)，提高腦部供血，減輕缺血誘發(fā)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，協(xié)同鹽酸罌粟堿治療，于不同靶點(diǎn)發(fā)揮抗血栓作用，有效改善患者腦部血液循環(huán)及神經(jīng)功能。

椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者腦血管供血不足將直接影響患者血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)缺血性凋亡，造成縮血管物質(zhì)分泌增多、舒血管物質(zhì)分泌減少，使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，分泌大量黏附因子，如MCP-1、MMP-9，加重血管內(nèi)皮功能損傷[9]。VEGF是一種促血管新生因子，能夠與內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖，改善血管內(nèi)皮功能；VEcadherin 能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮炎性細(xì)胞因子黏附，能夠影響致內(nèi)皮細(xì)胞功能形態(tài)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，提高內(nèi)皮血管通透性；MCP-1 是一種多功能趨化因子，具有促進(jìn)單核細(xì)胞和其他細(xì)胞黏附的作用；MMP-9 是一種膜結(jié)合蛋白，由糖蛋白和纖維素組成，有促進(jìn)結(jié)締組織黏附的作用[10]。據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者VEGF 水平高于對(duì)照組，VE-cadherin、MCP-1、MMP-9 水平均低于對(duì)照組，尤瑞克林聯(lián)合鹽酸罌粟堿能夠有效改善椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者血管內(nèi)皮功能。鹽酸罌粟堿能夠通過抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，改善局部血液循環(huán)，減輕因缺血誘發(fā)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能。但該藥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能無直接作用，整體改善效果有待提高。而尤瑞克林能夠拮抗5-羥色胺、緩激肽誘發(fā)的血管損傷，提高毛細(xì)血管抵抗力，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，協(xié)同鹽酸罌粟堿治療，有效改善患者血管內(nèi)皮功能。據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，說明聯(lián)合用藥安全性高。

綜上所述，尤瑞克林聯(lián)合鹽酸罌粟堿能夠有效提高椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者神經(jīng)功能，改善大腦血液循環(huán)狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能，且具有較高的安全性，在臨床中有一定推廣應(yīng)用價(jià)值。但本研究還存在一定不足，如納入患者年齡跨度較大、納入患者均來源于同一地區(qū)，研究結(jié)果可能存在一定局限，有待大數(shù)據(jù)研究加以佐證。