汪春雨 馮麗娟 王宇

作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心,國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

肝硬化并發(fā)癥是肝臟合成功能障礙及門靜脈壓力顯著升高導(dǎo)致的嚴重后果。當(dāng)出現(xiàn)顯性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、顯性肝性腦病、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征等情況時,提示肝硬化進入失代償期,生存中位時間不足1.5年[1]。因此,防治各種并發(fā)癥的發(fā)生是肝硬化管理的重點。本文對2023年肝硬化并發(fā)癥的研究熱點和進展做一簡單回顧和總結(jié),旨在為肝硬化的臨床診治提供新的依據(jù)和思路。

一、肝硬化腹水的預(yù)防和治療

肝硬化腹水是門靜脈高壓所致血流動力學(xué)改變的結(jié)果,降低門靜脈壓力可以預(yù)防腹水的發(fā)生。在PREDESCI研究中,非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers,NSBBs)治療1年,肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)較基線降低10%或低于10 mmHg的患者腹水發(fā)生率明顯下降,進一步降低了肝硬化失代償發(fā)生風(fēng)險[2]。近期,通過貝葉斯分析進一步證實, NSBBs治療可能降低全因失代償風(fēng)險[3]。因此,在BAVENO VII[4]及美國肝病學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南[1]中均推薦應(yīng)用NSBBs預(yù)防肝硬化臨床顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)患者失代償事件及死亡的發(fā)生。因卡維地洛具有更加顯著的降低門靜脈壓的作用,故優(yōu)先推薦。因此,開始NSBBs治療的時間點前移至CSPH階段,即使不存在靜脈曲張破裂出血的高危征象。

近些年,長期輸注白蛋白能否改善肝硬化腹水患者的長期預(yù)后一直備受關(guān)注。研究顯示,長期輸注白蛋白可改善肝硬化單純性腹水患者的長期生存率,但對于等待肝移植的患者無效。有研究顯示,輸注白蛋白2～3個月后,血漿濃度大于40 g/L的患者生存期明顯延長[5]。但一項薈萃分析顯示,無論長期(>1個月)還是短期(<1個月)的白蛋白治療,均無明顯改善預(yù)后的作用[6]。這些不同的研究結(jié)果可能與研究對象的選擇和有效白蛋白的含量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),有效白蛋白較血清白蛋白濃度更能反映白蛋白的殘余結(jié)合和解毒活性,可以作為生物標志物預(yù)測預(yù)后和監(jiān)測治療反應(yīng)。失代償期肝硬化患者的循環(huán)有效白蛋白明顯下降[7]。因此,提高有效白蛋白的濃度將成為輸注人血白蛋白的主要目標。

二、食管胃底靜脈曲張出血的預(yù)防和治療

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化的嚴重并發(fā)癥。2022年,歐洲發(fā)布了BavenoVII門靜脈高壓共識[4],2023年,AASLD發(fā)布了肝硬化門靜脈高壓、靜脈曲張風(fēng)險分層管理的實踐指南[1]及應(yīng)用經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(Transjugular portosystemic shunt ,TIPS)、曲張靜脈栓塞術(shù)和逆行性經(jīng)靜脈栓塞治療曲張靜脈出血實踐指南[8],這些指南均強調(diào),一級預(yù)防應(yīng)首選NSBB,特別是卡維地洛,同時推薦TIPS用于治療急性出血和預(yù)防再次出血。

與內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(esophageal variceal ligation,EVL)相比,NSBBs可以降低失代償肝硬化的發(fā)生風(fēng)險,提高生存率,因此,在一級預(yù)防時應(yīng)優(yōu)先選擇NSBBs。卡維地洛同時具有α1受體阻滯作用,可降低肝內(nèi)阻力。一項納入220例食管靜脈曲張患者的隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)表明,卡維地洛在預(yù)防靜脈曲張出血方面比普萘洛爾更有效[9],故優(yōu)先推薦。

在治療急性靜脈曲張出血(acute esophageal varices bleeding, AEVB)時,除應(yīng)用血管活性藥物和內(nèi)鏡治療外,對于再出血風(fēng)險高的患者,如CTP B級且內(nèi)鏡下有活動性出血或CTP 10～13分的患者,應(yīng)行優(yōu)先TIPS(preemptive TIPS)治療,可以降低再出血風(fēng)險或死亡率。而對于血管活性藥物及內(nèi)鏡下治療失敗的患者,應(yīng)行挽救TIPS治療[1]。

一項納入了12項研究的薈萃分析顯示,與標準治療相比,應(yīng)用TIPS治療難治性腹水和預(yù)防靜脈曲張再出血可降低進一步失代償事件的發(fā)生率,提高患者生存率[10]。在二級預(yù)防時,TIPS雖然可明顯降低再出血率,但對于患者生存的改善仍存在爭議。因此,一線治療方案仍為內(nèi)鏡聯(lián)合NSBBs,當(dāng)患者存在其他TIPS治療指征(如難治性腹水)時,可將TIPS作為二級預(yù)防的一線治療。對于二級預(yù)防失敗的患者,應(yīng)考慮TIPS治療[1]。

三、肝硬化肝性腦病的治療

目前對于肝性腦病的治療和預(yù)防,乳果糖和利福昔明是最主要的一線和二線藥物。薈萃分析顯示,乳果糖聯(lián)合利福昔明可以降低肝硬化患者死亡率,改善肝性腦病,并防止肝性腦病的復(fù)發(fā)[11]。此外,輸注白蛋白也可能改善肝性腦病患者的認知功能。這項RCT研究納入了既往有肝硬化史、輕微肝性腦病和低白蛋白血癥且已接受肝性腦病治療的患者,按1∶1隨機進入試驗組與安慰劑對照組,試驗組每周接受一次人血白蛋白1.5 g/kg靜脈注射,持續(xù)5周,結(jié)果顯示與安慰劑相比,試驗組認知功能和心理社會生活質(zhì)量較對照組改善[12]。

四、自發(fā)性細菌性腹膜炎的預(yù)防

自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水的嚴重并發(fā)癥之一,病死率高。SBP首次發(fā)作后,患者應(yīng)接受口服抗生素(如環(huán)丙沙星)進行二級預(yù)防[8]。但近年來,其療效因喹諾酮耐藥細菌的增加而降低。近期的多項研究顯示,利福昔明在預(yù)防SBP方面具有良好作用。一項研究顯示,利福昔明較諾氟沙星在SBP二級預(yù)防中的療效更佳[13]。最近,一項納入8項研究的薈萃分析證實,利福昔明可能是預(yù)防SBP抗生素的替代選擇,具有更好的保護作用和安全性,利福昔明用于一級預(yù)防時自發(fā)性腹膜炎的發(fā)生率較諾氟沙星低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(27.27% 比 38.32%,P=0.08),但作為二級預(yù)防時,利福昔明表現(xiàn)更強的預(yù)防作用(3.56% 比 20%,P=0.0003[14]。因此,2023年我國發(fā)布的肝硬化腹水診療指南推薦肝硬化腹水患者可使用利福昔明進行 SBP 二級預(yù)防[15]。

五、肝硬化肌少癥的治療

關(guān)于肌少癥/營養(yǎng)不良對肝硬化預(yù)后影響的研究逐年增多,既往的研究多為回顧性研究。2023年的多項前瞻性研究證實,合并肌少癥的肝硬化患者預(yù)后較差,短期及長期生存率相對更低,且合并肝性腦病患者短期再入院率升高[16-18]。

近期,越來越多的研究聚焦于肌少癥或營養(yǎng)不良的治療,膳食調(diào)整、肌肉力量訓(xùn)練和TIPS治療對于改善肌少癥有效。孟慶華等的研究顯示,采用夜間加餐聯(lián)合補充支鏈氨基酸的方式可以提高酒精性肝硬化患者的呼吸商,可以作為慢性肝病患者營養(yǎng)干預(yù)的手段之一,但本文并未評估夜間加餐及補充支鏈氨基酸對于肌少癥的改善情況和對于肝硬化長期預(yù)后的影響[19]。早前的一項隨機對照研究,納入39例肝硬化child A/B級患者,隨機分為有監(jiān)督的漸進式阻力訓(xùn)練組及對照組,進行為期12周的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),漸進式阻力訓(xùn)練組患者的股四頭肌橫斷面面積較前增加10% ( 58.5～64.6 cm2),而對照組無明顯變化[20]。2023年一個納入5項RCT研究的薈萃分析顯示,阻力訓(xùn)練聯(lián)合有氧運動可以通過降低肝硬化患者嚴重不良事件(包括肝衰竭,腹水、骨折、肝細胞癌)發(fā)生率改善患者預(yù)后[21]。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn),65.6%肝硬化患者TIPS術(shù)后肌少癥可實現(xiàn)逆轉(zhuǎn),且隨著肌少癥逆轉(zhuǎn),TIPS術(shù)后顯性肝性腦病的發(fā)病率明顯降低(18%比44%),長期生存率有所提高。2023年發(fā)表的一項研究顯示, 12例肝硬化接受TIPS治療的患者,術(shù)后肌少癥明顯改善,但患者握力、疲勞評分及生活能力評分無明顯改善[23]。TIPS對于肌少癥的長期影響尚待進一步研究。

六、門靜脈高壓性肺動脈高壓的診斷和治療

門靜脈性肺動脈高壓(Portal pulmonary hypertension,POPH)是相對少見的肝硬化并發(fā)癥,如不給予有效干預(yù),預(yù)后很差,且重度肺動脈高壓是肝移植和TIPS治療的禁忌證。2023年,我國發(fā)布了肺動脈高壓診治臨床路徑[24],將肺動脈高壓的診斷標準修改為平均肺動脈壓(mPAP)>20 mmHg,肺動脈楔嵌壓(PAWP)<15 mmHg,肺血管阻力(PVR)>2WD,以利于其早診早治,這與早前歐洲心臟病學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會發(fā)布的肺動脈高壓診療指南一致[25]。針對POPH的藥物治療主要是通過拮抗內(nèi)皮素受體、增加局部一氧化氮和前列環(huán)素含量發(fā)揮作用。值得注意的是,這些靶點也是門靜脈高壓治療的潛在靶點,治療肺動脈高壓的兩種藥物,非依賴一氧化氮的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑及選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑正在進行治療CSPH的2期臨床研究。目前為止,藥物序貫肝移植仍是治療POPH唯一有效的方法。

在過去一年中,NSBBs用于預(yù)防肝硬化失代償、TIPS用于治療及預(yù)防靜脈曲張出血已獲得國內(nèi)外指南推薦,為臨床有效防治肝硬化并發(fā)癥提供了新方法。但是,肝硬化并發(fā)癥仍需要更有效、安全、方便的防治措施,還有很多工作要做,未來依舊任重而道遠。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。