吳雯玥 孫亞朦 尤紅

肝纖維化是病毒、代謝、免疫等多種致病因素所致慢性肝臟損傷與修復(fù)失衡的結(jié)果,也是慢性肝病向肝硬化乃至肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)演化的共同通路及重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)[1]。近年來(lái)大量基礎(chǔ)研究及臨床證據(jù)表明,肝纖維化是一種動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程,當(dāng)肝纖維化的病因去除或控制后,肝纖維化進(jìn)程可被延緩甚至逆轉(zhuǎn)。本文對(duì)過(guò)去一年里肝纖維化逆轉(zhuǎn)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧,旨在為肝纖維化逆轉(zhuǎn)研究提供新的思路和依據(jù)。

一、不斷涌現(xiàn)的NASH新藥助力肝纖維化逆轉(zhuǎn)

近年來(lái),全球范圍內(nèi)的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率逐年升高,已取代病毒性肝炎成為慢性肝病的首要病因[2]。針對(duì)這一嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題,NAFLD相關(guān)的新藥研發(fā)熱度居高不下。目前在研藥物大多靶向于調(diào)節(jié)糖脂代謝、減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、抗纖維化及微生態(tài)調(diào)節(jié)等途徑[3]。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制研究的深入和臨床試驗(yàn)的推進(jìn),非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)藥物研發(fā)在過(guò)去一年喜憂參半,現(xiàn)將兩項(xiàng)有代表性的關(guān)鍵III期研究進(jìn)行總結(jié)概括。

Resmetirom是一種靶向肝臟的甲狀腺激素受體-β選擇性激動(dòng)劑,通過(guò)促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝治療NASH。2023年初,其III期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布,該項(xiàng)研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì),共納入 966 例 NASH肝纖維化患者,按照1∶1∶1隨機(jī)分為Resmetirom 80 mg組、100 mg 組和安慰劑組。用藥52周后,80 mg組與100 mg組肝纖維化改善≥1期且NAS未惡化患者比例分別為24%、26%,而安慰劑組為14%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;80 mg組與100 mg組NASH 消退且肝纖維化未惡化患者比例分別為26%、30%,也顯著高于安慰劑組(10%);各組之間不良事件發(fā)生率接近[4]。鑒于Resmetirom在NASH肝纖維化患者中具有改善脂肪肝及抗纖維化作用,且安全性和耐受性良好,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已受理Resmetirom治療NASH成年患者的新藥上市申請(qǐng),并對(duì)其進(jìn)行優(yōu)先審評(píng),Resmetirom 有望成為首個(gè)被批準(zhǔn)用于NASH的治療藥物。

相比之下,作為曾經(jīng)全球首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的NASH藥物,法尼醇X受體激動(dòng)劑奧貝膽酸(Obeticholic acid,OCA)治療NASH纖維化的REGENERATEⅢ期臨床研究結(jié)果則令人遺憾。通過(guò)對(duì)近1000名受試者接受OCA治療4年以上的安全性和耐受性數(shù)分析,結(jié)果顯示OCA 25 mg組纖維化改善≥1期且NASH未惡化的受試者比例高于安慰劑組(22.4%：9.6%,P<0.0001),而10 mg組為14.1%,療效并不顯著(P=0.086)。安全性方面,瘙癢是OCA最常見(jiàn)的不良反應(yīng),也是導(dǎo)致停藥的主要原因,25 mg組瘙癢發(fā)生率高達(dá)54.8%,10 mg組為33.2%,而安慰劑組為24.2%。此外,OCA治療還會(huì)導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇升高。三組之間全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。最終,因OCA療效不顯著且不良反應(yīng)明顯,FDA拒絕了其治療NASH纖維化的上市申請(qǐng)。

二、肝纖維化逆轉(zhuǎn)可帶來(lái)臨床獲益得到更多證據(jù)支持

肝纖維化組織學(xué)逆轉(zhuǎn)能否帶來(lái)臨床結(jié)局的改善過(guò)去一直缺乏證據(jù)支持,2023年有越來(lái)越多的證據(jù)表明,肝纖維化逆轉(zhuǎn)可以有效改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

楊永平教授團(tuán)隊(duì)對(duì)646例慢性乙型肝炎患者前后兩次肝穿刺結(jié)果分別進(jìn)行Ishak纖維化評(píng)分和北京標(biāo)準(zhǔn)P-I-R分類后發(fā)現(xiàn),抗病毒治療7年后,相較于Ishak評(píng)分升高或不變,Ishak評(píng)分下降≥1分的患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。與此相似,治療后P-I-R分類中逆轉(zhuǎn)組(R)患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)也明顯低于進(jìn)展組(P)和不確定組(I)。此外,針對(duì)治療前后Ishak評(píng)分不變但P-I-R分類為R組的患者,HCC發(fā)生率也顯著低于I組和P組[6]。北京友誼醫(yī)院課題組開(kāi)展的一項(xiàng)臨床研究,納入733例經(jīng)肝活檢證實(shí)的乙型肝炎纖維化(Ishak≥3期)/肝硬化患者,根據(jù)P-I-R 分類分為P組、I組和R組,R組患者肝相關(guān)事件(包括：失代償、HCC、肝移植或死亡)累積發(fā)生率顯著低于P組(調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比= 0.40, 95%置信區(qū)間： 0.16～0.99,P=0 .047)[7]。但P-I-R分類主要是依據(jù)乙型肝炎纖維化提出的,是否能用于其他病因所致肝纖維化仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

除乙型肝炎外,近期一項(xiàng)來(lái)自瑞典針對(duì)NAFLD患者的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)表明,相較于單純脂肪肝進(jìn)展為肝纖維化、NASH進(jìn)展為肝纖維化、以及肝纖維化進(jìn)展為肝硬化的患者,病情穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)的患者發(fā)生終末期肝病(包括失代償事件、HCC或肝移植)的風(fēng)險(xiǎn)分別下降了1.88、1.44和2.25倍,但NAFLD病情進(jìn)展組與穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)組的全因死亡率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。

三、無(wú)創(chuàng)指標(biāo)能否評(píng)價(jià)肝纖維化逆轉(zhuǎn)仍有待驗(yàn)證

盡管肝穿刺活組織病理學(xué)檢查仍是目前評(píng)價(jià)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于肝活檢有創(chuàng)、費(fèi)用較高且存在較大主觀性,限制了其普遍應(yīng)用,更成為新藥研發(fā)中受試者篩選失敗率高、入組難度大的主要原因,探索可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的無(wú)創(chuàng)替代指標(biāo)成為重要未被滿足的臨床需求。基于血清學(xué)及影像學(xué)的一系列無(wú)創(chuàng)指標(biāo),因其簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),成為評(píng)估肝纖維化程度的有力工具,并可用于肝纖維化的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

基于OCA Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn),相較于纖維化進(jìn)展組,OCA治療后纖維化逆轉(zhuǎn)患者中,血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、纖維化-4(Fibrosis-4, FIB-4)指數(shù)、FibroTest 評(píng)分、增強(qiáng)型肝纖維化(Enhanced liver fibrosis,ELF)評(píng)分以及肝臟硬度測(cè)量(Liver stiffness measurements,LSM)等無(wú)創(chuàng)指標(biāo)均有一定程度的下降。進(jìn)一步的單因素logistic回歸分析顯示,除外第1個(gè)月的ALT、第6個(gè)月的LSM以及第12個(gè)月的ELF評(píng)分,OCA治療18個(gè)月后肝纖維化逆轉(zhuǎn)與各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)均存在著顯著但微弱的相關(guān)性(AUROCs≤0.62)[9]。2023年1月美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病的臨床評(píng)估和管理實(shí)踐指南》指出,ALT下降≥17 U/L與NASH患者肝組織學(xué)改善有關(guān)。然而,預(yù)測(cè)不同類型的肝組織學(xué)改善(例如NASH緩解或纖維化改善)的ALT降低閾值有所不同,而且可能與特異的作用機(jī)制相關(guān)[10]。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)2023年10月發(fā)布的臨床實(shí)踐更新《無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物在非酒精性脂肪性肝病評(píng)估和管理中的應(yīng)用(專家評(píng)論)》建議,對(duì)LSM以及ELF評(píng)分進(jìn)行連續(xù)縱向監(jiān)測(cè)以評(píng)估NAFLD患者疾病進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)情況,但并未給出具體指導(dǎo)意見(jiàn)[11]。目前無(wú)創(chuàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究比較有限,仍需更多高質(zhì)量證據(jù)支持。

四、門(mén)脈高壓逆轉(zhuǎn)與肝硬化再代償可進(jìn)一步改善預(yù)后

研究表明,即使肝纖維化進(jìn)展到出現(xiàn)門(mén)脈高壓甚至出現(xiàn)并發(fā)癥,也可被逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究納入了238例合并輕中度食管靜脈曲張(Esophageal varices,EVs)的乙型肝炎肝硬化代償期患者,隨機(jī)分為核苷(酸)類似物(Nucleos(t)ide analogues,NUCs)治療組和卡維地洛12.5 mg + NUCs聯(lián)合治療組,經(jīng)過(guò)2年隨訪觀察,結(jié)果顯示,盡管在輕度EVs患者中未觀察到加用卡維地洛的額外療效,但聯(lián)合治療方案可以有效逆轉(zhuǎn)中度EVs[12]。

部分肝硬化失代償期患者在經(jīng)過(guò)病因治療后,肝功能逐漸好轉(zhuǎn),甚至可以逆轉(zhuǎn)至代償期甚至無(wú)肝硬化的狀態(tài),這一過(guò)程被稱為肝硬化的再代償。病因控制是肝硬化再代償?shù)南葲Q條件,Tonon等[13]的研究納入了622例以腹水為主要表現(xiàn)的多種病因肝硬化失代償期患者,根據(jù)病因控制程度分為治愈、部分控制和未控制3組,通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn),病因治愈是再發(fā)失代償事件及死亡的獨(dú)立保護(hù)因素。然而在此定義中,并未給出肝功能穩(wěn)定改善的確切標(biāo)準(zhǔn),無(wú)法直接用于臨床判斷。我國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)320例乙型肝炎肝硬化失代償患者開(kāi)展了120 周隨訪,提出MELD評(píng)分降至10以下和/或Child-Pugh A級(jí)(白蛋白>35 g/L,INR<1.50 和總膽紅素<34 μmol/L)可作為肝功能穩(wěn)定改善的標(biāo)準(zhǔn)[14]。在此基礎(chǔ)上,來(lái)自香港中文大學(xué)的一項(xiàng)臨床研究,納入了4701例接受抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者,并將其分為代償組,失代償組及再代償組。時(shí)間依存性多變量COX回歸分析顯示,失代償組5年無(wú)移植生存率顯著低于代償組與再代償組,而代償組與再代償組之間差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比=1.16;95% 置信區(qū)間：0.72～1.86;P=0.536)[15]。

綜上,肝纖維化逆轉(zhuǎn)能夠有效改善患者臨床結(jié)局,但如何實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)仍是目前研究的難點(diǎn)。隨著Resmetirom III期臨床試驗(yàn)成功,NASH纖維化有望首先迎來(lái)希望的曙光。此外,開(kāi)發(fā)更多簡(jiǎn)便、安全的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)用于不同病因背景下肝纖維化的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及逆轉(zhuǎn)預(yù)測(cè)也是未來(lái)的研究重點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。