王 粉 杜 凱 劉 鈺

化療是宮頸癌中晚期患者主要治療手段之一,可通過有效抑殺癌細胞來縮小腫瘤病灶并限制其生長轉(zhuǎn)移,進而改善陰道出血、墜脹感等不適病癥,提高生存質(zhì)量[1]。但有相關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn),雖化療可使大部分宮頸癌患者獲得較好臨床病理緩解,但仍有部分患者化療效果不理想,如不能及時識別干預(yù),則會增加宮頸癌惡化轉(zhuǎn)移幾率,增加不良預(yù)后發(fā)生風險[2]。因此,探尋可提前預(yù)估宮頸癌患者化療療效的臨床指標對改善宮頸癌化療患者預(yù)后具有重要意義。近年來有研究發(fā)現(xiàn),大多宮頸癌化療預(yù)后不良患者均伴有不同程度的營養(yǎng)不良、異常炎癥反應(yīng)和免疫力下降[3]。而白蛋白(albumin,ALB)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)均為宮頸癌化療前常規(guī)檢測指標,前者可參與營養(yǎng)物質(zhì)運輸,是反應(yīng)人體營養(yǎng)狀況的重要指標,后者廣泛分布于人體肝臟和骨骼中,對機體炎癥情況和免疫調(diào)節(jié)功能變化具有極高靈敏性[4]。研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)相比于單獨的兩指標,ALB/ALP能更綜合地反映患者體內(nèi)營養(yǎng)情況和炎癥免疫狀態(tài),且已證實在乳腺癌的預(yù)后評估中取得甚佳效果[5]?；诖?收集接受化療治療的宮頸癌患者臨床資料,探討ALB/ALP與其預(yù)后的關(guān)系。具示如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析,收集醫(yī)院2021年4月至2023年4月收治的宮頸癌化療患者臨床資料。 納入標準:①符合《中國常見婦科惡性腫瘤診治指南(2019版)》[6]中對宮頸癌診斷標準,且經(jīng)宮頸活檢和影像學(xué)檢查證實;②臨床分期ⅡB～ⅣA期[6];③均接受順鉑聯(lián)合紫杉醇化療,化療周期為4周期;④臨床病歷資料與隨訪資料完整。排除標準:①合并其他惡性腫瘤;②化療前接受其他抗腫瘤治療;③合并嚴重肝腎心腦功能障礙;④化療期間出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng),導(dǎo)致化療終止。依據(jù)上述標準,共篩選出120例宮頸癌患者,年齡45～61歲,平均(54.27±3.16)歲;臨床分期ⅡB期52例,Ⅲ期46例,ⅣA期22例;疾病類型:鱗癌100例,腺鱗癌10例,其他(如小細胞癌、透明細胞癌等)10例;臨床癥狀:陰道出血89例,頭暈乏力47例,四肢酸痛62例;合并人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染98例。于化療結(jié)束后第30天時根據(jù)《實體腫瘤療效評價標準》[7]評價化療療效(完全緩解:病灶消失且維持時間≥4周;部分緩解:目標病灶直徑總和減少≥30%且維持時間≥4周;疾病進展:目標病灶直徑總和增加20%或檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶;疾病穩(wěn)定:目標病灶情況介于疾病進展與部分緩解之間)。將完全緩解、部分緩解的101例患者納入預(yù)后良好組,將19例疾病穩(wěn)定和疾病進展患者納入預(yù)后不良組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準實施。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 通過查閱電子病歷記錄、治療記錄單等整理患者基線資料,包括年齡、腫瘤直徑、病程、孕產(chǎn)次數(shù)、宮頸癌家族遺傳史(有、無)、臨床分期(ⅡB期、Ⅲ期、ⅣA期)、疾病類型(鱗癌、腺鱗癌、其他)、是否合并HPV感染(是、否)、分化程度(低分化、中分化、高分化)等。

1.2.2 實驗室指標收集 通過查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)及實驗室檢查記錄單,統(tǒng)計所有患者化療前1周內(nèi)所測的ALB、ALP及其他實驗室指標。具體方法:真空采集管取患者外周靜脈血3 ml,將其置于上海維光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)的TGL-20MS離心機中以3500 r/min、半徑10 cm離心10 min后取血清,通過迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的型號CS-1200全自動生化分析儀及其配套試劑測定患者血清中ALB、ALP、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)水平,并計算ALB/ALP值;通過酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自天津灝洋生物制品科技有限公司)測定患者血清中鱗狀細胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma,SCC),通過電化學(xué)發(fā)光法(試劑盒購自上海原鑫生物科技有限公司)測定細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料及實驗室指標對比

預(yù)后不良組腫瘤直徑、ALP水平高于預(yù)后良好組、Ⅲ期與ⅣA期患者占比顯著高于預(yù)后良好組,ALB、ALB/ALP顯著低于預(yù)后良好組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);組間其他資料對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 2組基線資料與實驗室指標對比

2.2 ALB、ALP、ALB/ALP與宮頸癌化療患者不良預(yù)后的相關(guān)性

經(jīng)點二列相關(guān)性分析,ALB、ALP、ALB/ALP與宮頸癌化療患者不良預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 ALB、ALP、ALB/ALP與宮頸癌化療患者不良預(yù)后的相關(guān)性

2.3 ALB、ALP、ALB/ALP預(yù)測宮頸癌化療患者不良預(yù)后的價值

將宮頸癌化療患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(0=預(yù)后良好,1=預(yù)后不良),將ALB、ALP、ALB/ALP作為檢驗變量。繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,ALB、ALP、ALB/ALP預(yù)測宮頸癌化療患者不良預(yù)后的AUC值分別為0.804、0.215、0.862,ALB/ALP預(yù)測價值最高。詳見表3、圖1。

圖1 ALB、ALP、ALB/ALP預(yù)測宮頸癌化療患者不良預(yù)后的ROC曲線

表3 ALB、ALP、ALB/ALP預(yù)測宮頸癌化療患者不良預(yù)后的價值

3 討論

研究證實,腫瘤直徑越大、臨床分期越高患者,其體內(nèi)癌細胞數(shù)量越多且分裂增殖越快,而這會增加腫瘤病灶對重要血管的壓迫,繼而造成化療藥物傳遞障礙,降低化療效果,增加不良預(yù)后發(fā)生風險[8-9]。正如本研究結(jié)果中,預(yù)后不良組腫瘤直徑、Ⅲ期與ⅣA期患者占比顯著高于預(yù)后良好組。值得關(guān)注的是,宮頸癌中晚期患者接受順鉑聯(lián)合紫杉醇化療后腫瘤病灶可有效縮小,繼而實現(xiàn)與疾病良好共存,但仍有部分患者化療效果不盡人意,造成目標病灶直徑增加甚至新發(fā)轉(zhuǎn)移,增加不良預(yù)后發(fā)生風險[10]。惡性腫瘤的進展機制是臨床關(guān)注的重點,對此有研究發(fā)現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)水平下降是惡性腫瘤進展和化療療效下降的重要機制[11-12]。但關(guān)于其在宮頸癌預(yù)后中的研究有限,故本研究從該機制相關(guān)的ALB和ALP入手,期待可為宮頸癌化療患者不良預(yù)后的預(yù)防提供新方向。

通過對本研究結(jié)果的分析,預(yù)后不良組ALP顯著高于預(yù)后良好組,ALB顯著低于預(yù)后良好組,證實炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)狀態(tài)確與宮頸癌化療患者不良預(yù)后有關(guān)。因為有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),惡性腫瘤患者體內(nèi)持續(xù)異常炎癥狀態(tài)會通過抑制細胞毒性淋巴細胞增殖來加速癌細胞的增殖和遷移,導(dǎo)致腫瘤病灶進展和遷移;而低營養(yǎng)水平則會增加患者對營養(yǎng)的消耗,加重化療期間不良反應(yīng),繼而使患者對化療耐受力變差,化療效果下降,最終增加不良預(yù)后發(fā)生風險[13-14]。雖ALB和ALP可較好反饋宮頸癌化療患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)情況和營養(yǎng)水平,但因惡性腫瘤不良預(yù)后是炎癥、營養(yǎng)等多種因素共同作用所致,故單獨兩指標在宮頸癌化療患者預(yù)后預(yù)測中效果欠佳。ALB/ALT是ALB和ALT的結(jié)合,故推測相比于單獨兩指標,其在機體炎性反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的綜合評估上具有更高的敏感性與特異性。為此本研究后續(xù)通過ROC曲線探討了ALB、ALT、ALB/ALT預(yù)測宮頸癌化療患者預(yù)后的價值,結(jié)果也進一步證實了上述推論。研究發(fā)現(xiàn)當ALB/ALT水平下降多預(yù)示患者機體營養(yǎng)與炎癥失衡,此時患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)強烈而營養(yǎng)水平也處于進行性下降中,而這狀況不僅會降低患者體內(nèi)的特異性免疫反應(yīng)促使癌細胞免疫逃逸,還可使患者體內(nèi)抑癌基因失活,導(dǎo)致化療后患者體內(nèi)部分休眠癌細胞被驅(qū)動激活并逐漸形成腫瘤病灶,進而使化療效果下降,增大不良預(yù)后發(fā)生風險[15-16]。此外,ALB/ALT水平降低多提示患者癌細胞增殖和侵襲能力較強,此類患者化療后殘留癌細胞DNA復(fù)制極快,而這會增加化療后癌病灶再生和轉(zhuǎn)移幾率,增加不良預(yù)后發(fā)生可能[17-18]。因此可于化療前通過ALB/ALP水平來提前預(yù)估宮頸癌化療患者療效,繼而采取針對性干預(yù)措施降低不良預(yù)后發(fā)生風險。

綜上所述,ALB/ALP與宮頸癌化療患者不良預(yù)后間呈負相關(guān),其值越低,不良預(yù)后發(fā)生可能性越高。