張丹丹 楊翠翠 劉彩虹 李桂芳

肺癌是目前全球癌癥死因的第一名,其中非小細胞型肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占比最多[1]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的T790M突變常出現(xiàn)在晚期NSCLC患者中,減弱與EGFR的ATP口袋中藥物的結(jié)合力,并增加EGFR-L858R突變體與ATP的親和力,從而使患者產(chǎn)生對EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的耐藥性[2]。

奧希替尼是第三代EGFR-TKI藥物,通過不可逆地與EGFR激酶的催化活性中心結(jié)合,抑制其磷酸化,選擇性地作用于EGFR-TKI敏感突變,克服繼發(fā)性T790M突變引起的耐藥情況,并在多項臨床試驗中已經(jīng)證明了奧希替尼的安全性和有效性[3]。VEGF(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成過程中重要的促血管生長因子,能增加血管滲透性。貝伐珠單抗是一種能夠抑制VEGF的單克隆抗體,它可通過調(diào)控VEGF,阻斷腫瘤血管新生,抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[4]。目前已被應(yīng)用于卵巢癌、胃癌、直腸癌等癌癥的治療中[5]。雖然已有奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺癌的模式,但是臨床數(shù)據(jù)尚不夠完善[6]。本研究將從療效、腫瘤標志物、免疫功能等方面,探究奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月至2021年7月本院就診的晚期NSCLC患者82例作為研究對象,據(jù)治療方案不同將患者分為研究組(41例)和對照組(41例)。研究組男性20例,女性21例,年齡35～70歲,平均年齡(65.78±5.12)歲,臨床分期:Ⅲ期25例,Ⅳ期16例;對照組男性21例,女性20例,年齡35～69歲,平均年齡(66.12±4.85)歲,臨床分期:Ⅲ期23例,Ⅳ期18例。2組患者性別、年齡和臨床分期等比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔诒怀浞指嬷赡艹霈F(xiàn)的不良反應(yīng)后,簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準:符合晚期NSCLC診斷標準[7];實時聚合酶鏈反應(yīng)檢測EGFR基因T790M突變陽性。(2)排除標準:藥物過敏者、預(yù)計生存期不足6個月者、合并其他癌癥者。

1.3 治療方法

對照組患者采用奧希替尼單藥治療,80 mg/次,口服,每日1次,連續(xù)服用84 d。研究組患者在接受奧希替尼治療的同時聯(lián)合貝伐珠單抗,7.5 mg/kg,靜脈滴注,每3周1次,連續(xù)4次。

1.4 觀察指標

(1)臨床療效:采用世界衛(wèi)生組織療效判斷標準[8]對療效進行評價,觀察并記錄2組患者的部分緩解(partial response,PR)、完全緩解(complete response,CR)、病情進展(progressive disease,PD)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、客觀緩解率(objective response rate,ORR)情況,DCR=(CR+PR+SD)/病例總數(shù)×100%;ORR=(CR+PR)/病例總數(shù)×100%。(2)腫瘤標志物:采集患者治療前后空腹靜脈血離心,應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、人細胞角蛋白21-1(human cytokeratin 21-1,cyfra21-1)、糖類抗原CA125(carbohydrate antigen 125,CA125)表達水平。(3)免疫功能:采集2組患者治療前后的靜脈血,應(yīng)用流式細胞儀及配套試劑來檢測T淋巴細胞亞群水平。

1.5 安全性評價

在治療期間,依據(jù)不良反應(yīng)評價標準4.0版本[9]對2組患者進行不良反應(yīng)評估,觀察并記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的貧血、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和高血壓等不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

2組的臨床療效見表1。研究組的客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組(P<0.05)。

表1 臨床療效比較(例,%)

2.2 腫瘤標志物水平比較

治療前,2組癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA125)、人細胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)水平無顯著差異(P>0.05);治療后,2組CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低,并且研究組CEA、CA125、Cyfra21-1水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 腫瘤標志物比較

2.3 T淋巴細胞亞群水平比較

2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較見表3。治療前2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平無顯著差異(P>0.05);治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均提升,且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P<0.05)。

表3 T淋巴細胞亞群水平比較

2.4 安全性比較

2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率見表4。治療過程中2組患者發(fā)生貧血、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和高血壓等不良反應(yīng),分級均為1～2級。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,無顯著差異(P>0.05)。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

3 討論

NSCLC發(fā)病率高,嚴重威脅人類身體健康[10]。晚期NSCLC患者中出現(xiàn)的EGFR基因20外顯子T790M突變,會導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥問題,給患者的治療帶來更大的挑戰(zhàn)[11]。在NSCLC治療的研究中,證實了奧希替尼能選擇性作用于T790M耐藥突變,是NSCLC治療的靶向藥物[12]。雖然靶向藥物聯(lián)合化療可以起到很好的抗腫瘤作用,但是化療引起的不良反應(yīng)嚴重降低患者的生活質(zhì)量。隨著肺癌療法的不斷進步,肺癌治療逐漸從“靶向藥物聯(lián)合化療”模式向“去化療”模式轉(zhuǎn)變,而靶向藥物聯(lián)合免疫或者聯(lián)合抗血管生成藥物或?qū)⒊蔀榉伟┗颊咝碌闹委熯x擇。貝伐珠單抗作為一種抗血管生成藥物,可降低VEGF的水平,抑制腫瘤組織的代謝,已被應(yīng)用于多種癌癥治療中[13]。

Yu等[14]初步探索了奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的治療模式,研究發(fā)現(xiàn)只有22%的疾病進展患者出現(xiàn)了耐藥機制,雖然樣本量少,缺乏一定可靠性,但為奧西替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的研究提供了初步數(shù)據(jù)。熊志成等[15]通過構(gòu)建EGFR T790M突變的H1975人肺腺癌細胞移植瘤動物模型來探討奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的療效及作用機制,結(jié)果顯示聯(lián)合組比奧希替尼單藥組的腫瘤體積減小更明顯,但是治療方案的有效性也受藥物劑量影響。本研究結(jié)果顯示,研究組患者ORR和DCR高于對照組,證實了奧希替尼可以抑制EGFR T790M突變NSCLC的發(fā)展,并且貝伐珠單抗能夠提高奧希替尼的治療效果,二者具有協(xié)同作用。血清腫瘤標志物CEA,CA125,CYFRA21-1水平變化有助于預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后,病情好轉(zhuǎn)時其水平下降,病情進展時升高。Zhang等[16]采用免疫檢查點抑制劑治療晚期NSCLC時,結(jié)果顯示血清腫瘤標志物水平越低的患者,臨床療效越好。本研究結(jié)果顯示,治療后2組血清腫瘤標志物CEA、CA125、Cyfra21-1水平均降低,且研究組低于對照組,表明奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對EGFR T790M突變NSCLC患者抗腫瘤效果更具優(yōu)勢,能夠明顯降低腫瘤標志物水平,發(fā)揮抗癌作用。

在晚期NSCLC患者人群中,EGFR基因的外顯子T790M的突變會導(dǎo)致EGFR過度表達,從而引起癌細胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移[17]。此外,EGFR基因的外顯子突變也可以通過影響腫瘤微環(huán)境來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[18]。EGFR信號激活會形成非炎癥免疫微環(huán)境,導(dǎo)致效應(yīng)CD8+T細胞減少[19]。本研究治療后2組T淋巴細胞亞群水平均提升,說明奧希替尼單藥治療或者聯(lián)合貝伐珠單抗治療均可抑制EGFR信號,提高患者的免疫功能,增強抗腫瘤反應(yīng);研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組,說明貝伐珠單抗可能通過減少腫瘤微血管生成,影響腫瘤微環(huán)境,增強奧希替尼抗腫瘤作用,二者聯(lián)用更有利于抑制肺癌進展,延長患者生命。此外,本研究2組患者貧血、皮疹、肝功能損傷、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿和高血壓等不良反應(yīng)均為1～2級,且發(fā)生率差異不顯著,說明奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗不會增加不良反應(yīng),安全性良好。

綜上所述,奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR T790M突變晚期NSCLC,可改善患者免疫功能,降低腫瘤標志物水平,臨床療效高,安全性佳。