尹貴蕾，劉歡顏，王輕輕，趙 莉，2?，喬云飛，周子旋，李 晴

（1.河北省中醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050011； 2.河北省脾腎病證中醫(yī)治療技術(shù)創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050011； 3.河北中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，河北 石家莊 050091）

兒童抽動(dòng)障礙是兒童期常見(jiàn)疾病之一，是一種復(fù)雜的慢性神經(jīng)精神障礙，表現(xiàn)為快速、刻板、非主動(dòng)、無(wú)前兆、反復(fù)、無(wú)規(guī)律、1 個(gè)或多個(gè)部位的運(yùn)動(dòng)及（或） 發(fā)聲抽動(dòng)，目前具體病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡、多巴胺受體超敏感密切相關(guān)［1-2］。硫必利為肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙患兒的常用治療藥物，可在一定程度上緩解臨床癥狀，但長(zhǎng)期療效不佳，副作用多，易復(fù)發(fā)［3］。

中醫(yī)將兒童抽動(dòng)障礙歸于“風(fēng)證” “抽搐” “慢驚風(fēng)”等范疇，肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型為主要證型，其病位在肝，與脾、心、腎、肺密切相關(guān)，治療應(yīng)以息風(fēng)瀉火為主［4-5］。瀉青丸首見(jiàn)于《小兒藥證直訣》，具清肝瀉火之效［6］，但目前該方加減治療肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙的機(jī)制尚未明確，故本研究探討其聯(lián)合鹽酸硫必利片的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2022 年9 月至2023 年2 月收治于河北省中醫(yī)院的100 例肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組50 例，治療期間對(duì)照組剔除1 例（未按要求服藥），觀察組剔除2 例（失訪1 例，未按要求服藥1 例）。其中，對(duì)照組男性36 例，女性13 例；年齡4～6 歲，平均年齡（5.11±0.30） 歲； 體質(zhì)量15 ～27 kg，平均體質(zhì)量（21.12±2.39） kg； 病程5 ～22 個(gè)月，平均病程（11.02±2.28） 個(gè)月，而觀察組男性38 例，女性10 例； 年齡4～6 歲，平均年齡（5.16±0.35） 歲； 體質(zhì)量15～26 kg，平均體質(zhì)量（20.88±2.12） kg； 病程4 ～21 個(gè)月，平均病程（12.89±2.11） 個(gè)月。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（HBZY2023-KY-023-01）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（兒童抽動(dòng)障礙） 符合《兒童抽動(dòng)障礙診斷與治療專家共識(shí)（2017 實(shí)用版） 》［7］，包括快速、刻板、非主動(dòng)、無(wú)前兆、反復(fù)、無(wú)規(guī)律、1 個(gè)或多個(gè)部位的運(yùn)動(dòng)及（或） 發(fā)聲抽動(dòng)，導(dǎo)致出現(xiàn)焦躁情緒，影響其學(xué)習(xí)、與人交往等正常社會(huì)生活活動(dòng)。

1.2.2 中醫(yī)（肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型） 符合《中醫(yī)兒科學(xué)》［8］，主證聳肩搖頭、眨眼皺眉、扭臀鼓肚、踢腿甩手、咧嘴張口、喉中吭吭聲、口出異聲穢語(yǔ)，次證夜臥不安、食欲不振、精神倦怠、面色萎黃、脾氣急躁、大便溏薄或干結(jié)、小便清長(zhǎng)，舌淡苔薄白或膩，脈弱或弦細(xì)，符合主證、次證各至少2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡4 ～6 歲； ②無(wú)聽(tīng)力語(yǔ)言障礙，可配合治療； ③初治抽動(dòng)障礙； ④患者家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重感染性疾病； ②合并精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯； ③心、肝、腎等臟器功能障礙； ④對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①因接受其他療法而影響療效； ②出現(xiàn)意外情況或其他不良情況（如發(fā)生其他病情、并發(fā)癥等），或不能堅(jiān)持治療； ③同期接受其他臨床試驗(yàn)。

1.6 治療手段

1.6.1 對(duì)照組 給予鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025477，100 mg/片），初始劑量每天100 mg，分為2 次，給藥1 周左右癥狀無(wú)明顯改善者可逐漸加量，最大劑量每天500 mg，若癥狀已控制且無(wú)明顯不良反應(yīng)則維持治療，療程2 個(gè)月。

1.6.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用瀉青丸加減，組方藥材柴胡、葛根、茯苓、陳皮、羌活、山藥、石菖蒲、白芍、伸筋草各10 g，防風(fēng)、川芎各8 g，半夏6 g，全蝎3 g，劑型為散裝免煎顆粒（四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司），均購(gòu)自醫(yī)院中藥房，每天1 劑，溶于溫水后分2 次服用，療程2 個(gè)月。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 抽動(dòng)障礙癥狀及社會(huì)功能 采用耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）［9］，包括發(fā)聲抽動(dòng)積分、運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分2 個(gè)項(xiàng)目，涵蓋干擾度、次數(shù)、復(fù)雜度、強(qiáng)度、頻度5個(gè)方面，每個(gè)方面0～5 分，單項(xiàng)得分0～25 分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重； 社會(huì)功能包含學(xué)校情況、活動(dòng)情況、社交情況，單項(xiàng)得分0～10 分，分?jǐn)?shù)越高，社會(huì)功能越好。

1.7.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行） 》［10］，主證運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)，次證精神倦怠、煩躁易怒、納差，按病情嚴(yán)重程度前者分別計(jì)為0、2、4、6 分，后者分別計(jì)為0、1、2、3 分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重。

1.7.3 血液指標(biāo) 采集2 組空腹外周血各3 mL，采用BeamCyte-1026M 型流式細(xì)胞儀（常州必達(dá)科生物科技有限公司） 檢測(cè)CD3＋、CD4＋、CD8＋水平，3 500 r/min 離心10 min 取血清，采用膠乳免疫比濁法檢測(cè)抗鏈球菌溶血素O水平，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自浙江強(qiáng)盛生物科技有限公司。

1.7.4 行為及智力 采用Achenbach 兒童行為量表（CBCL）［11］評(píng)估行為問(wèn)題，包含113 項(xiàng)，每項(xiàng)得分0～2 分，總分0～226 分，分?jǐn)?shù)越高，行為問(wèn)題越嚴(yán)重。采用韋氏兒童智力量表［12］評(píng)估智力，包括言語(yǔ)智商（VIQ）、操作智商（PIQ）、總智商（FIQ），總分0 ～150 分，分?jǐn)?shù)越高，智力越高。

1.7.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間記錄2 組面色異常、食欲不振、嗜睡、皮疹等情況，計(jì)算其發(fā)生率。

1.8 療效評(píng)價(jià) （1） 臨床控制，中醫(yī)證候評(píng)分降低大于95%； （2） 顯效，中醫(yī)證候評(píng)分降低70% ～95%； （3） 有效，中醫(yī)證候評(píng)分降低30% ～69%； （4） 無(wú)效，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重。總有效率＝ ［（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） /總例數(shù)］ ×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 25.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)； 計(jì)量資料以（±s） 表示，組內(nèi)、組間比較分別采用配對(duì)樣本、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抽動(dòng)障礙癥狀及社會(huì)功能 治療后，2 組YGTSS 評(píng)分降低（P＜0.05），社會(huì)功能評(píng)分升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組抽動(dòng)障礙癥狀及社會(huì)功能比較（分，±s）

表1 2 組抽動(dòng)障礙癥狀及社會(huì)功能比較（分，±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

時(shí)間組別例數(shù)/例YGTSS 評(píng)分社會(huì)功能評(píng)分發(fā)聲抽動(dòng)積分運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分學(xué)校情況活動(dòng)情況社交情況治療前觀察組4811.18±2.3413.16±2.494.01±1.185.86±0.495.18±0.93對(duì)照組4910.92±2.1014.89±2.563.86±1.035.79±0.564.82±0.82治療后觀察組483.14±0.63?＃2.23±0.63?＃8.55±0.53?＃9.15±0.35?＃7.23±0.63?＃對(duì)照組494.67±1.05?5.17±1.25?7.16±0.74?7.74±0.69?6.21±0.57?

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2 組中醫(yī)證候評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

時(shí)間組別例數(shù)/例運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)發(fā)聲抽動(dòng)精神倦怠煩躁易怒納差治療前觀察組484.04±0.714.18±0.752.08±0.412.23±0.321.77±0.53對(duì)照組493.95±0.864.25±0.602.13±0.352.15±0.341.81±0.51治療后觀察組480.83±0.27?＃1.37±0.43?＃0.73±0.21?＃0.59±0.16?＃0.80±0.21?＃對(duì)照組491.20±0.84?2.04±0.56?1.23±0.29?1.23±0.20?1.14±0.29?

2.3 血液指標(biāo) 治療后，2 組CD3＋、CD4＋水平升高（P＜0.05），抗鏈球菌溶血素O 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），但2 組CD8＋水平無(wú)明顯變化 （P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組血液指標(biāo)比較（±s）

表3 2 組血液指標(biāo)比較（±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

時(shí)間組別例數(shù)/例CD3＋/%CD4＋/%CD8＋/%抗鏈球菌溶血素O/（IU·mL－1）治療前觀察組4860.11±2.7831.98±2.3326.08±2.18128.95±16.64對(duì)照組4961.98±2.2132.23±2.4725.87±2.33131.13±14.39治療后觀察組4868.24±2.09?＃40.76±1.52?＃25.58±3.21105.93±12.77?＃對(duì)照組4964.43±2.21?36.25±1.15?25.42±3.27118.38±11.50?

2.4 行為及智力比較 治療后，2 組CBCL 評(píng)分降低（P＜0.05），韋氏兒童智力量表評(píng)分升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組行為及智力比較（分，±s）

表4 2 組行為及智力比較（分，±s）

注： 與同組治療前比較，?P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

時(shí)間組別例數(shù)/例CBCL 評(píng)分韋氏兒童智力量表評(píng)分VIQPIQFIQ治療前觀察組4855.05±8.6095.56±8.7291.78±14.5593.04±9.54對(duì)照組4956.93±9.2594.60±9.8490.15±15.5292.94±8.49治療后觀察組4815.70±3.91?＃104.46±9.39?＃101.65±10.40?＃108.32±10.15?＃對(duì)照組4927.63±4.23?99.03±9.34?97.73±8.35?100.12±9.23?

2.5 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組臨床療效比較［例（%） ］

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)3 例食欲不振、4 例嗜睡、2 例皮疹，觀察組出現(xiàn)1 例面色異常、1 例食欲不振，但均未影響治療。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（4.17%） 低于對(duì)照組（18.37%）（P＜0.05）。

3 討論

臨床上大多采用硫必利治療肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙患者，它作為苯酰胺類抗精神病藥可控制病情進(jìn)展，發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜作用，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)發(fā)生椎體外系反應(yīng)，而且易復(fù)發(fā)［13］。北宋醫(yī)家錢乙針對(duì)肝氣有余，創(chuàng)立了瀉青丸［14］。中醫(yī)認(rèn)為，小兒為純陽(yáng)之體，一旦感邪則易于化火、化熱、生風(fēng)動(dòng)痙，治療時(shí)應(yīng)以養(yǎng)陰清肝，和血祛風(fēng)為宗旨［15］。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組可改善肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙患者中醫(yī)證候評(píng)分、抽動(dòng)障礙癥狀，進(jìn)而改善社會(huì)功能、行為、智力，而且安全性良好，其原因?yàn)闉a青丸加減方以驅(qū)風(fēng)為主要治療方向［16］，方中柴胡瀉火解毒，葛根發(fā)散表邪，茯苓健脾寧心，陳皮燥濕化痰，半夏消痞散結(jié)，防風(fēng)祛風(fēng)散郁火，羌活散風(fēng)而舒郁，川芎養(yǎng)血柔肝，白芍平肝止痛，伸筋草舒筋活絡(luò)，山藥助五臟、強(qiáng)筋骨，石菖蒲醒神益智，全蝎祛風(fēng)止痙，諸藥合用，共奏清肝瀉火、養(yǎng)陰防風(fēng)之功，可改善生風(fēng)動(dòng)痙病情進(jìn)展及神氣不堅(jiān)、膽氣不足情況，言為心聲，氣機(jī)調(diào)和、神魂安寧則言談舉止復(fù)常，并能改善受病情影響的社會(huì)功能、行為、智力，同時(shí)未增加用藥風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。

既往研究表明，兒童抽動(dòng)障礙患者體內(nèi)存在T 細(xì)胞亞群比例改變，主要表現(xiàn)為免疫功能抑制，而且與病程密切相關(guān)［19］。楊喆等［20］報(bào)道，A 族β 溶血性鏈球菌感染與兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)生密切相關(guān)，可促使神經(jīng)精神異常行為多樣化，而抗鏈球菌溶血素O 為其感染的特異性指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，瀉青丸加減方治療肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙的機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗鏈球菌溶血素O 水平有關(guān)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，防風(fēng)對(duì)A 族β 溶血性鏈球菌具有抑制作用，還可發(fā)揮抗過(guò)敏、鎮(zhèn)靜等功效，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞增殖［21］； 羌活具有中樞抑制作用，并可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元5-羥色胺3 受體介導(dǎo)離子通道來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解痙活性［22］，可能是瀉青丸加減方發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。

綜上所述，瀉青丸加減聯(lián)合鹽酸硫必利片療效確切，可改善肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)型兒童抽動(dòng)障礙患者中醫(yī)證候評(píng)分、抽動(dòng)障礙癥狀、行為、智力，可能與其調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗鏈球菌溶血素O 水平有關(guān)，而且安全性良好。但本研究存在單中心、未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪、納入樣本量有限等不足，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可推廣性，其臨床可行性有待進(jìn)一步研究。