劉思言 綜述,崔狄宇,陳運清△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科,重慶 400010;2.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,重慶 400038)

肺動脈高壓(PAH)是一種影響肺血管的慢性進行性泛血管病變。第六屆世界PAH研討會重新定義了PAH的血流動力學標準：靜息時右心導管測量平均肺動脈壓大于或等于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。目前,PAH分為5種類型,包括動脈型PAH(PAH)、左心疾病所致的PAH、肺部疾病或缺氧引起的PAH、肺動脈阻塞所致的PAH及不明原因PAH。

PAH隨著疾病進展,最終導致肺血管負荷升高,引起肺血管重建和右心室功能障礙。盡管近20年間治療PAH的相關藥物逐漸涌現(xiàn),但其總體5年死亡率仍在30%～50%[1-2]。因此,準確地診斷和分類是提高PAH患者總生存率的關鍵,但目前PAH的致病機制尚未闡明。PAH病理生理是復雜和可變的,一氧化氮、前列環(huán)素及神經(jīng)體液和激素通路等各種信號通路之間復雜交錯,線粒體相關代謝環(huán)境失調(diào)，以及環(huán)境和炎癥損傷等都參與其中。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的PAH特異性治療藥物多數(shù)為針對3種經(jīng)典治療途徑的藥物：內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，以及前列腺素類似物和前列腺素受體激動劑。然而，目前所有可用的藥物都不能有效逆轉(zhuǎn)PAH相關的肺血管結構重塑，肺移植仍然是唯一的治療方法。因此，需要進一步探索新的治療方法來控制PAH的進展。

1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號

BMP受體2型(BMPR2)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶跨膜受體,是轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)超家族的成員。該受體是BMP/TGF信號通路的一部分,誘導成骨和細胞分化。BMPR2基因突變導致功能喪失和受體下游信號傳導減少,被認為是PAH中最常見的突變位點。超過300種不同的BMPR2突變已被確定,在PAH家族中發(fā)生率超過75%。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),在沒有PAH家族史的患者中,17.0%(200/1 174)患者合并BMPR2突變,而在有PAH家族史的患者中,82.0%(202/247)患者存在BMPR2突變[3]。但幾乎80%的BMPR2突變攜帶者不一定進展為PAH[4],這突出了其不完全外顯率。男性和女性攜帶者之間的外顯率不同,散發(fā)性疾病患者外顯率高達20%。

BMPR2在肺血管內(nèi)皮中高表達,而在肺動脈平滑肌細胞中表達較少。TGF-β信號通路的缺失導致TGF-β活性增強,肺血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞通過增加炎性細胞因子的產(chǎn)生促進增殖和抗凋亡反應。這進一步導致失去受調(diào)節(jié)的細胞凋亡、血管重構失調(diào)和內(nèi)皮炎癥[5]。BMP,尤其是BMP-6[6],可以通過BMPR2調(diào)節(jié)B細胞、T細胞、巨噬細胞等淋巴細胞的增殖。下調(diào)BMPR2信號會影響粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的翻譯和免疫細胞的募集,從而加重PAH[7]。此外,BMPR2功能喪失會增強成纖維細胞的炎癥反應[8]。最近的報道表明,BMP9的突變可能是PAH的一個新病因。BMP9也被稱為生長和分化因子2,主要在肝臟中表達,并組成性地分泌到血液中。BMP9通過結合ACVRL1(Ⅰ型BMP受體)和BMPR2,在調(diào)節(jié)血管功能和血管生成中發(fā)揮重要作用。除此之外,目前陸續(xù)開展的研究也發(fā)現(xiàn)其他相關基因突變,如BMP10、激活素受體樣激酶、SMAD8/9,進一步表明BMP/TGF-β信號通路在PAH病理機制中的重要作用[9-10]。

2 免疫系統(tǒng)和炎癥反應

炎癥和免疫反應紊亂在PAH發(fā)病過程中也有可能發(fā)揮了重要作用。PAH常見于系統(tǒng)性自身免疫性疾病患者,特別是系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合性結締組織病。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性硬化患者發(fā)生PAH的概率為7.7%[11]。越來越多的研究也發(fā)現(xiàn),血管細胞的炎癥和代謝變化與PAH的發(fā)病機制有關,炎癥反應過程與血管和炎癥細胞代謝的改變的確存在著密不可分的聯(lián)系。

流行病學研究發(fā)現(xiàn),PAH患者肺血管存在不同程度的炎癥細胞浸潤,包括B細胞、NK淋巴細胞、調(diào)節(jié)性T細胞和肥大細胞等[12-13]。PAH患者肺部的組織病理學研究支持炎癥是PAH的強大病理驅(qū)動因素的假設。一些研究還表明,炎癥反應先于血管重構,免疫功能的改變是血管疾病的原因,而不是結果[14]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),BMPR-2缺乏會促進體外和體內(nèi)炎癥反應的加劇,從而引發(fā)PAH的發(fā)展,提示BMP信號軸與免疫系統(tǒng)之間似乎存在相互作用[15]。此外,某些細胞因子和趨化因子的循環(huán)水平也異常升高,包括白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及單核細胞趨化蛋白-1等。而且,這些細胞因子和趨化因子與PAH患者臨床預后相關[13]。

3 酪氨酸激酶受體

酪氨酸激酶受體是一類參與介導細胞間通信和調(diào)節(jié)多種復雜生物學功能的受體,包括細胞生長、運動、分化和代謝。PAH血管重構的特點是肺動脈壁內(nèi)存在過度增殖的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞,主要發(fā)生在肺血管的三層結構中[16]。包括血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和TGF-β在內(nèi)的生長因子的信號失調(diào)有助于肺血管和心臟中PAH重構[17-19],而這些生長因子都需要通過酪氨酸激酶受體發(fā)出信號。

PDGF是促進血管平滑肌細胞分裂的強大因子,其可以結合酪氨酸激酶PDGF受體(PDGFR),由許多不同類型的細胞合成,包括平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞[20]。這些受體調(diào)節(jié)一系列重要的生物功能,包括細胞生長、運動、分化或代謝。PDGF及其受體在PAH患者內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中表達上調(diào),并促進右心室纖維化[21]。伊馬替尼主要是一種PDGF受體拮抗劑,雖然在動物模型中有積極的結果,但臨床研究顯示其對血流動力學有所改善,但未改善PAH患者運動耐力,同時不良反應嚴重[22-23]。吸入型Seralutinib是一種獨特的小分子PDGFR、巨噬細胞集落刺激因子1受體、肥大/干細胞生長因子受體激酶抑制劑,從目前動物研究中可以看到其潛在實力,具有改善心肺血流動力學參數(shù)、減少N末端B型利鈉肽原、逆轉(zhuǎn)肺血管病理學重塑和改善炎癥生物標志物的作用[24],但相關后期研究正在進行中。

4 雌性激素通路

流行病學研究發(fā)現(xiàn),PAH患者中大部分為女性,雖然男性的患病率較低,但預后更差[25]。雌激素通過與雌激素受體結合發(fā)揮作用,雌激素受體亞型ERα、ERβ,存在于各種組織中,包括肺和血管[26]。雌激素已經(jīng)被多項研究證實對血管細胞包括平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞具有抗增殖和抗炎作用,有助于對抗PAH所特有的血管重構和增生異常,這也進一步證實了PAH患者中女性預后一般較男性好。一項研究發(fā)現(xiàn),雌激素可以下調(diào)BMPR2表達,雌激素驅(qū)動的BMPR2信號抑制可能通過促進肺動脈平滑肌細胞增殖表型而使女性容易患PAH[27]。遺傳易感性、免疫系統(tǒng)功能障礙和其他激素失衡等因素也在PAH的形成中發(fā)揮作用,雌激素雖然對血管功能有保護作用,但在某些情況下也可能促進炎癥并導致異常細胞增殖。芳香化酶和CYP1B1是雌激素合成和代謝的關鍵酶,芳香化酶可以在肺組織中表達,這表明肺血管能夠在局部產(chǎn)生雌激素微環(huán)境[28]。最近的研究表明,在PAH的雌性動物模型和女性模型中,芳香化酶抑制劑阿那曲唑可以降低肺動脈壓,減弱肺血管重構并增加肺活性氧的產(chǎn)生,具有較好的安全性[29-31]。關于雌激素通路在PAH中的作用的研究正在進行中,后續(xù)研究可能會發(fā)現(xiàn)針對雌激素途徑治療PAH的潛在治療策略。

5 表觀遺傳修飾和DNA損傷修復

表觀遺傳修飾指只通過改變基因表達而不是改變DNA序列本身的方式來改變表型[32]。這些修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控[33]。一些研究發(fā)現(xiàn),遺傳學改變和炎癥對肺動脈內(nèi)皮功能有顯著影響,從而促進了PAH的發(fā)病[34]。在先天性心臟病相關的PAH患者和嚙齒動物PAH模型中,全局甲基化和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b增加[35],而DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b的誘導減輕了PAH小鼠模型中的肺血管重構[36]。這項研究表明,表觀遺傳調(diào)控與血管重塑的耦合可以作為PAH的治療靶點。BRD4是一種轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子,其表達在冠狀動脈和PAH患者中上調(diào),并被評估為血管重塑和并發(fā)癥發(fā)展的一個因素[37]。但重要的是,溴結構域和末端外結構域(BET)蛋白抑制劑在PAH的互補動物模型中顯示出了有益的作用,其中抑制原代人肺微血管內(nèi)皮細胞的BET可以顯著減輕肺部炎癥及肺血管重構[38]。

DNA損傷和修復過程是維持基因組完整性和預防包括PAH在內(nèi)的各種疾病發(fā)展的基礎。DNA損傷可以由多種原因引起,如氧化應激、環(huán)境因素和基因突變。在出現(xiàn)PAH的情況下,DNA損傷和DNA修復能力可能在疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用,PAH與氧化應激和炎癥的增加有關,活性氧的產(chǎn)生可引起DNA損傷,包括單鏈斷裂、雙鏈斷裂和DNA堿基修飾,氧化應激和炎癥反應造成的DNA損傷可以激活修復途徑[39-40]。了解PAH的DNA損傷和修復過程可能具有治療意義,靶向DNA修復途徑或調(diào)節(jié)氧化應激可能為治療或預防PAH的進展提供新方法。

6 小 結

盡管PAH患者的治療取得了重大進展,但其生存率仍較低。隨著對PAH病理機制了解的不斷加深,PAH潛在治療靶點正在出現(xiàn)。目前正在進行的臨床前研究的相關治療靶點,后續(xù)可能會改變PAH的治療方向和預后。