李春艷 劉國榮 常麗君 李秀博 丁文雙

1 廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學第二附屬醫(yī)院病理科（廣東廣州 510180）

2 南方醫(yī)科大學附屬茂名醫(yī)院病理科（廣東茂名 525000）

Castleman?。–astleman’ disease，CD）是一種罕見的淋巴增生性疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為單中心型（unicentric Castleman’ disease，UCD）和多中心型（multicentric Castleman’s disease，MCD）［1］。MCD根據(jù)是否感染卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒/人類皰疹病毒8（Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV/human herpesvirus-8，HHV8）分為KSHV/HHV8感染相關(guān)性、特發(fā)性和POEMS相關(guān)MCD（POEMS-MCD）。特發(fā)性多中心型Castleman?。╥diopathic MCD，iMCD）分為漿細胞型（plasma cell type-iMCD，PC-iMCD）及高血管型（hyaline-vascular-iMCD，HV-iMCD），其中以PC-iMCD多見，PC-iMCD的淋巴結(jié)表現(xiàn)為淋巴濾泡增生、生發(fā)中心萎縮，濾泡間區(qū)成熟漿細胞片狀增生［2-3］。IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病有多種生長模式，其組織形態(tài)不具有特異性，其中I型生長模式與PC-iMCD有較多重疊之處，PC-iMCD可伴有大量IgG4陽性漿細胞浸潤且血清學IgG4水平異常升高，當PC-iMCD形態(tài)及實驗室檢查同時符合IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病診斷標準時，兩者的鑒別非常困難，但兩類疾病的治療方案及預后完全不同，必須將其區(qū)分［4-5］，這給病理診斷帶來很大挑戰(zhàn)，容易造成誤診。本文旨在分享1例與IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)病的組織病理學相似的PC-iMCD，結(jié)合其臨床癥狀、影像學特征及實驗室檢查并回顧相關(guān)文獻以探討2種疾病的鑒別要點，旨在加強臨床醫(yī)師對兩種疾病的認識，避免誤診、誤治。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者為48歲女性，因口干、多飲18年，皮膚瘙癢2年，加重1個月入院。既往有貧血、2型糖尿病病史。體格檢查：未見明顯異常。實驗室檢查顯示多項體液免疫指標升高：IgA 13.4 g/L；IgG 91 g/L；IgM 2.57 g/L；IgE ＞6 000 ng/mL；補體C3 1.2 g/L；補體C4 0.239 g/L；Kappa輕鏈2 230.0 mg/dL；Lambda輕鏈1 290.0 mg/dL；血清IgG4水平14.7 g/L。胸部CT平掃及多平面重建：雙側(cè)腋窩、縱隔、上腹部腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮血液系統(tǒng)疾病可能；脾臟多發(fā)占位，性質(zhì)待定。PETCT：全身多發(fā)淋巴結(jié)代謝稍活躍，全身多處骨髓彌漫性代謝稍活躍，考慮淋巴瘤多發(fā)浸潤，建議結(jié)合病理檢查；脾大伴有稍高密度結(jié)節(jié)，代謝不高，疑浸潤。

1.2 蘇木素-伊紅（HE）染色

4%中性甲醛液固定標本，石蠟包埋切片（厚度=3 μm）經(jīng)脫蠟、水化后用全自動HE染片機（賽默飛，型號：Shandon Varistain Gemini）行HE染色。

1.3 免疫組織化學（免疫組化）染色及EB病毒原位雜交

采用4%中性甲醛液固定標本，石蠟包埋切片（厚度=3 μm）常規(guī)脫蠟水化后，采用Leica全自動免疫組化染色機（設備型號：BenchMark ULTRA型）進行免疫組織化學染色。本研究標記抗體包括CD3、CD5、CD20、CD79a、CD10、CD21、CD56、CD38、CD138、CD43、Bcl-2（B cell lymphoma protein-2）、Bcl-6、MUM-1［Multiple myeloma（MM）antigen 1）］、S-100、IgG4、IgG、Ki-67，上述抗體均為即用型抗體，購自廣州安必平醫(yī)藥科技股份有限公司，均設置陽性對照。EB病毒原位雜交試劑盒購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，根據(jù)試劑盒步驟進操作，同時設置陽性對照。

2 結(jié) 果

2.1 鏡下HE形態(tài)

淋巴濾泡增生，生發(fā)中心萎縮（圖1A），部分套區(qū)淋巴細胞呈“洋蔥皮”樣圍繞生發(fā)中心排列（圖1B），濾泡間區(qū)擴張伴血管增生，其內(nèi)見大量成熟的漿細胞呈片狀浸潤，灶區(qū)見含鐵血黃素沉積（圖1C-D），漿細胞及淋巴細胞均未見明顯異型性。

圖1 PC-iMCD 鏡下組織形態(tài)

2.2 免疫表型

濾泡樹突網(wǎng)CD21陽性，顯示生發(fā)中心萎縮（圖2A）；濾泡間區(qū)成熟漿細胞CD79α、CD38、CD138（圖2B）、MUM1及CD43陽性；濾泡間區(qū)IgG4陽性漿細胞＞100/高倍視野，IgG4陽性細胞數(shù)/ IgG陽性細胞數(shù)比值＞40%（圖2C-D）；Kappa及Lambda輕鏈顯示非限制性表達（圖2E、F）；生發(fā)中心B淋巴細胞CD20、CD79α、CD10及Bcl-6陽性，Ki-67增殖指數(shù)20%；T淋巴細胞CD3、CD5陽性。

圖2 PC-iMCD 免疫表型

2.3 EB病毒檢測

EB病毒編碼RNA原位雜交陰性（圖3A）。

圖3 PC-iMCD 原位雜交

3 討 論

本研究報道了1例少見PC-iMCD的淋巴結(jié)病變，其組織學特征與IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變-MCD樣亞型組織學改變類似，鏡下均表現(xiàn)為淋巴濾泡增生，濾泡間見大量成熟漿細胞浸潤。同時該患者淋巴結(jié)內(nèi)IgG4計數(shù)＞100/高倍視野、IgG4/IgG比例＞40%、血清IgG4水平14.7 g/L（IgG4相關(guān)疾病臨界值1.35 g/L），其形態(tài)學、免疫組化及實驗室檢查均符合IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變診斷標準。兩種疾病的治療措施及生存預后有較大差異，在此情況下，兩類疾病的的鑒別極為重要，結(jié)合文獻復習所總結(jié)的鑒別要點見表1。

表1 PC-iMCD與IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變（I型）的鑒別總結(jié)

IgG4相關(guān)病變（IgG4-related disease，IgG4-RD）為系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)全身多處器官受累，最常累及胰腺、唾液腺、淚腺、腮腺和肺［3］。IgG4-RD確診依靠綜合性診斷，修訂版（2020版）診斷標準［6］中包括臨床影像、血清學和病理診斷標準，其中特征性的病理改變包括：①受累組織內(nèi)大量淋巴漿細胞浸潤，伴纖維化；②IgG4+漿細胞/IgG+漿細胞比值＞40%，且IgG4+漿細胞＞10/高倍視野（診斷淋巴結(jié)病變需＞50/高倍視野［7］）；③席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎，其中IgG4+漿細胞絕對值需與器官特異性IgG4-RD 診斷標準中臨界值相結(jié)合。80%的IgG4-RD伴全身多處淋巴結(jié)腫大，大部分IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變與結(jié)外病變同時存在，僅少數(shù)病例以淋巴結(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)典型結(jié)外組織學改變［8］。目前IgG4相關(guān)的淋巴結(jié)病變分為5種組織學類型，多中心Castleman病樣（Ⅰ型）、濾泡增生（Ⅱ型）、濾泡間擴張（Ⅲ型）、生發(fā)中心進行性轉(zhuǎn)化（Ⅳ型）和炎性假瘤樣（Ⅴ型）［4，9］。IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變組織學不具特異性，如I型淋巴結(jié)改變與MCD相似，鏡下均表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)保留，髓竇擴張開放，濾泡增生伴生發(fā)中心不同程度的萎縮退變，濾泡內(nèi)見小靜脈穿入，濾泡間區(qū)可見高內(nèi)皮靜脈增生及成熟漿細胞大量浸潤［4］。值得注意的是，IgG4+漿細胞浸潤并非IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變特有，部分自身免疫性疾病相關(guān)淋巴結(jié)病變，MCD等也可出現(xiàn)IgG4+漿細胞大量增生，少數(shù)情況下可伴血清中IgG4水平升高，因此診斷IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變需與伴有類似組織學和血清學改變的疾病進行鑒別［6］。

C D 是一種罕見的淋巴增殖性疾病，依據(jù)臨床表現(xiàn)分為單中心型（U C D）和多中心型（MCD）。不伴KSHV/HHV8感染的MCD稱之為iMCD，iMCD包括PC-iMCD和HV-iMCD。PCiMCD發(fā)病與IL-6異常升高有關(guān)，患者表現(xiàn)為發(fā)熱伴全身多處淋巴結(jié)腫大、血清蛋白異常升高、高乳酸脫氫酶等，鏡下改變主要為淋巴濾泡增生伴生發(fā)中心萎縮，部分生發(fā)中心可見小靜脈插入，髓竇擴張，濾泡間區(qū)大量成熟漿細胞片狀浸潤［10］。部分PC-iMCD患者淋巴結(jié)病變可伴有IgG4+漿細胞浸潤及血清IgG4水平升高，韓國一項納入87例CD的研究發(fā)現(xiàn)，11.5%（10/87）病例可滿足IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變診斷標準［11］。Sato等［12-13］分析總結(jié)IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變與MCD組織學鑒別要點如下：①MCD患者生發(fā)中心常萎縮，IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變則正?；蛟錾?；②MCD濾泡間區(qū)成熟漿細胞為片狀增生模式，IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變則細胞成分混雜，表現(xiàn)為成熟漿細胞與漿樣細胞及免疫母細胞的增生；③IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變內(nèi)可見嗜酸性粒細胞浸潤，MCD未見。

為了更加精準的診斷IgG4相關(guān)病變，日本學者Sato等［14］提出了IgG4-RD的排除性診斷標準，目的在于排除PC-iMCD等具有相似組織學改變的疾病。該排除性診斷標準臨床特征包括：①血清CRP持續(xù)升高（≥10 g/L）；②血清IgA升高；③血清IgM升高。病理特征包括：①漿細胞片狀增生；②鐵血黃素沉積；③中性粒細胞浸潤。隨后，Nishikori等［3］通過納入58例PC-iMCD的資料進一步驗證此排除標準，發(fā)現(xiàn)其中20.5%（8/39）淋巴結(jié)病變和42.1%（8/19）肺病變可符合IgG4-RD診斷標準，通過排除性診斷標準，16例患者均可排除IgG4-RD，該排除性診斷標準的靈敏度和特異度分別為100%和93.1%。結(jié)合該排除性診斷標準，本文報道的病例可排除IgG4相關(guān)淋巴結(jié)病變，符合PC-iMCD的診斷標準。

Xia等［15］把組織學改變同時滿足IgG4-RD和MCD診斷標準的這類少見病變創(chuàng)新給予IgG4-CD暫定名稱，作者從臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及臨床治療預后角度進行了回顧性分析。IgG4-CD病例少見，其發(fā)病率約占IgG4-RD的2.5%（15/534），IgG4-CD發(fā)病部位兼具MCD和IgG4-RD的特征。本組數(shù)據(jù)中全部IgG4-CD病例（15/15）累及多處淋巴結(jié)，同時87%病例（13/15）伴淋巴結(jié)外多部位累及，常見于舌下腺、腮腺、胰腺及副鼻竇等部位。與MCD相比，IgG4-CD血紅蛋白、嗜酸性粒細胞數(shù)量、血清IgG4水平及IgG4/IgG比例偏高，而CRP、IL-6水平等偏低。IgG4-CD患者可接受單純糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑治療，該類患者治療效果及預后同IgG4-RD較一致，生存預后明顯優(yōu)于MCD。該作者首次創(chuàng)新性地從臨床及治療角度提出IgG4-CD疾病名稱，為解決這類難以鑒別的疾病提供了新的診斷和治療思路，但該組數(shù)據(jù)的病理學資料描述不夠詳盡，同時受樣本量少的限制，該暫定名稱的疾病在病理學及風濕免疫學領(lǐng)域的接受度可能受到挑戰(zhàn)。

伴血清IgG4升高的PC-iMCD與IgG4相關(guān)淋巴結(jié)?。á裥停┙M織形態(tài)、免疫表型特征及血清學改變均有重疊，單純依靠形態(tài)學難以將兩者進行鑒別，容易造成誤診、誤治。兩者鑒別需結(jié)合IgG4相關(guān)病變診斷標準、排除性診斷標準、臨床表現(xiàn)及相關(guān)實驗室檢查綜合判斷。