謝 聰，尹胡海，楊 年，暨朝林，楊金偉，吳鐵軍

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000）

膿毒癥是指機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可致多器官功能障礙及衰竭［1］，其發(fā)病率逐年升高，每年全球有超過(guò)1 900 萬(wàn)例患者，病死率高達(dá)31%［2-3］，本病常累及胃腸道，造成急性胃腸功能障礙，其病理機(jī)制尚未完全明確。大多數(shù)研究證實(shí)，膿毒癥自身炎癥反應(yīng)失控造成胃腸道免疫功能失調(diào)，黏膜通透性增加，屏障功能受損，腸道內(nèi)細(xì)菌移位［4-6］。

目前，西醫(yī)治療膿毒癥急性胃腸功能障礙的手段以對(duì)癥支持為主，但臨床療效欠佳，住院費(fèi)用高，死亡率、致殘率高； 中醫(yī)可發(fā)揮整體觀念、辨證論治的優(yōu)勢(shì)，并且中藥具有雙向調(diào)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)、多成分的特點(diǎn)，具有十分廣闊的治療前景與研究?jī)r(jià)值。國(guó)醫(yī)大師孫光榮教授認(rèn)為，正氣虛衰、毒邪內(nèi)犯貫穿于膿毒癥發(fā)病始終，應(yīng)針對(duì)“失中失和” 組方用藥，以扶正驅(qū)邪、救偏補(bǔ)弊為治則，創(chuàng)立孫氏扶正驅(qū)邪中和湯，取得了較為滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年1 月至2023 年5 月收治于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的60 例膿毒癥急性胃腸功能障礙患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30 例，除去脫落、依從性差者，最終分別納入29、28 例。其中，對(duì)照組男性13 例，女性17 例； 年齡52 ～75 歲，平均年齡（65.20±7.06） 歲； 病程1 ～10 d，平均病程（4.74±0.68） d； 燒傷1 例，肺部感染10 例，腹腔內(nèi)感染8 例，血流感染5 例，泌尿系感染6例，而觀察組男性14 例，女性16 例； 年齡49 ～73歲，平均年齡（64.87±7.48） 歲； 病程1 ～9 d，平均病程（4.62±0.83） d； 燒傷1 例，肺部感染11 例，腹腔內(nèi)感染7 例，血流感染6 例，泌尿系感染5 例，2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查號(hào)HNZY20200001-02）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 膿毒癥參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018） 》［7］，胃腸功能障礙參照文獻(xiàn)［8］ 報(bào)道。

1.2.2 中醫(yī) 邪實(shí)正虛證參照《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》［9］，并結(jié)合臨床實(shí)踐，主證發(fā)熱，腹脹，腹痛，納呆，噯氣，欲嘔或嘔吐，大便秘結(jié)； 次證神昏或神志淡漠，萎靡不振，心煩胸滿，喘息氣短，動(dòng)則喘甚，身目發(fā)黃，口苦，尿血，便血，吐血，皮膚瘀斑，小便短少； 舌質(zhì)紅或淡紅，舌苔黃或黃白而膩，脈象可見脈弦細(xì)而數(shù)或弦細(xì)而澀或沉弦，同時(shí)符合主證至少2 項(xiàng)、次證至少1 項(xiàng)，結(jié)合舌苔和脈象即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18 ～75 歲； ③患者本人或授權(quán)其家屬同意參加臨床試驗(yàn)，接受隨訪，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合“1.3” 項(xiàng)下納入標(biāo)準(zhǔn)；②已有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或并發(fā)多器官功能障礙、惡性腫瘤； ③放棄積極治療，無(wú)法判定療效； ④既往有胃腸道基礎(chǔ)疾病或其他原因?qū)е碌奈改c道功能障礙。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，不配合治療或中途主動(dòng)要求放棄； ②出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏； ④因各種原因未能進(jìn)行某項(xiàng)或幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，資料收集不全。

1.6 治療手段

1.6.1 對(duì)照組 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道給予常規(guī)治療，包括針對(duì)基礎(chǔ)病因的治療、液體復(fù)蘇、抗感染、臟器支持、調(diào)控血壓和血糖、腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和電解質(zhì)平衡、防治并發(fā)癥等，同時(shí)針對(duì)胃腸功能障礙，予以胃腸減壓、灌腸、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道菌群等對(duì)癥處理，療程1 周。

1.6.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中和湯，組方藥材生曬參10 g、生黃芪15 g、紫丹參10 g、北柴胡12 g、川郁金12 g、制香附12 g、法半夏10 g、廣陳皮10 g、淡黃芩10 g、大紅棗10 g、生姜片10 g、生甘草5 g，均由湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院提供并煎制，每天1 劑，每劑200 mL，早晚溫服，療程1 周。

1.7 療效評(píng)價(jià) 依據(jù) 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［10］及 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［11］，（1） 臨床痊愈，發(fā)熱、腹脹等癥狀完全消失，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥95%； （2） 顯效，發(fā)熱、腹脹等癥狀顯著改善，中醫(yī)證候評(píng)分降低70% ～95%；（3） 有效，發(fā)熱、腹脹等癥狀有所改善，中醫(yī)證候評(píng)分降低30% ～70%； （4） 無(wú)效，發(fā)熱、腹脹等癥狀基本未改善，中醫(yī)證候評(píng)分降低＜30%。總有效率＝ ［（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.8 指標(biāo)檢測(cè)

1.8.1 中醫(yī)證候量化積分 包括發(fā)熱、腹脹、腹痛、納呆、噯氣、嘔吐、大便秘結(jié)，按無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、2、4、6 分。

1.8.2 病情及其預(yù)后 分別采用APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分。

1.8.3 胃腸功能 （1） 采用AGI 評(píng)分［12］，從Ⅰ級(jí)～Ⅳ級(jí)對(duì)胃腸功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)級(jí)； （2） 采用胃腸功能障礙評(píng)分［8］，0 分，無(wú)腹脹，腸鳴音正常； 1分，有腹部脹氣，腸鳴音減弱，48 h 內(nèi)無(wú)自主排便； 2 分，腹部高度脹氣，腸鳴音消失或基本消失，IAP 升高，口服瀉藥后仍無(wú)排便； 3 分，出現(xiàn)麻痹性腸梗阻、應(yīng)激性潰瘍出血、非結(jié)石性急性膽囊炎、急性胰腺炎中的任意一項(xiàng)； （3） 通過(guò)測(cè)量膀胱壓來(lái)間接獲得腹內(nèi)壓（IAP）［13］； （4） 測(cè)量腹圍，即為平臥位患者繞臍周徑； （5） 采用腸鳴音評(píng)分，0 分，＞5 次/min； 1 分，4 ～5 次/min； 2分，≤3 次/min； 3 分，腸鳴音消失或近乎消失。

1.8.4 炎癥感染指標(biāo) 包括血清WBC、CRP、PCT 水平。

1.8.5 安全性指標(biāo) 包括血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、心電圖，并觀察皮膚有無(wú)皮疹，注意治療前后及期間上述指標(biāo)有無(wú)異常變化，必要時(shí)可隨時(shí)復(fù)查，并判斷異常結(jié)果與藥物的相關(guān)性，若兩者相關(guān)則立即停藥，采用其他針對(duì)性方案。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s） 表示，組間比較采用成組樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不符合者采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.1 Comparison of clinical effects between the two groups ［case （%）］

2.2 中醫(yī)證候量化積分 治療后，2 組中醫(yī)證候量化積分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組中醫(yī)證候量化積分比較（分，±s）Tab.2 Comparison of TCM symptom quantification integrals between the two groups （score，±s）

表2 2 組中醫(yī)證候量化積分比較（分，±s）Tab.2 Comparison of TCM symptom quantification integrals between the two groups （score，±s）

注： 與同組治療前比較，△P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間發(fā)熱腹脹腹痛納呆噯氣嘔吐大便秘結(jié)對(duì)照組29治療前5.30±0.245.32±0.264.64±0.425.15±0.335.07±0.294.70±0.364.98±0.36治療后3.18±0.30△ 3.48±0.16△ 3.33±0.57△ 3.10±0.40△ 3.43±0.28△ 3.00±0.35△3.22±0.31△觀察組28治療前5.32±0.275.23±0.334.62±0.475.07±0.355.04±0.324.75±0.304.94±0.32治療后1.87±0.22△* 1.74±0.30△* 1.77±0.40△* 1.43±0.17△* 1.59±0.18△* 2.07±0.40△* 1.11±0.24△*

2.3 APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分 治療后，2 組APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分比較（±s）Tab.3 Comparison of APACHE-Ⅱscores and SOFA scores between the two groups （±s）

表3 2 組APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分比較（±s）Tab.3 Comparison of APACHE-Ⅱscores and SOFA scores between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，△P＜0.05； 與對(duì)照組治療同一時(shí)間點(diǎn)后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù)/例時(shí)間APACHE-Ⅱ評(píng)分/分 SOFA 評(píng)分/分對(duì)照組29治療前29.16±4.1811.85±1.02治療1 周后20.63±1.89△6.49±0.45△觀察組28治療前29.03±4.5211.81±1.11治療1 周后14.06±1.64△*3.14±0.54△*

2.4 AGI 評(píng)分、胃腸功能障礙評(píng)分 治療3 d 后，2 組AGI 評(píng)分、胃腸功能障礙評(píng)分升高 （P＜0.05），但觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）； 治療1 周后，2 組兩者降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組AGI 評(píng)分、胃腸功能障礙評(píng)分比較（±s）Tab.4 Comparison of AGI scores and gastrointestinal dysfunction scores between the two groups （±s）

表4 2 組AGI 評(píng)分、胃腸功能障礙評(píng)分比較（±s）Tab.4 Comparison of AGI scores and gastrointestinal dysfunction scores between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，△P＜0.05； 與對(duì)照組治療同一時(shí)間點(diǎn)后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù)/例時(shí)間AGI 評(píng)分/分 胃腸功能障礙評(píng)分/分對(duì)照組29治療前2.34±0.092.23±0.13治療3 d 后 2.71±0.08△2.66±0.06△治療1 周后 1.60±0.18△1.64±0.13△觀察組28治療前2.31±0.112.27±0.13治療3 d 后 2.50±0.17△*2.24±0.09△*治療1 周后 1.11±0.11△*1.08±0.07△*

2.5 腹圍、IAP、腸鳴音評(píng)分 治療3 d 后，2 組腹圍、IAP、腸鳴音評(píng)分升高（P＜0.05），但觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）； 治療1 周后，2 組三者降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組腹圍、IAP、腸鳴音評(píng)分比較（±s，1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of abdominal circumferences，IAPs and bowel sound scores between the two groups （±s，1 mmHg ＝0.133 kPa）

表5 2 組腹圍、IAP、腸鳴音評(píng)分比較（±s，1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of abdominal circumferences，IAPs and bowel sound scores between the two groups （±s，1 mmHg ＝0.133 kPa）

注： 與同組治療前比較，△P＜0.05； 與對(duì)照組治療同一時(shí)間點(diǎn)后比較，*P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間腹圍/cmIAP/mmHg腸鳴音評(píng)分/分對(duì)照組29治療前111.35±11.5510.75±1.942.17±0.22治療3 d 后116.25±11.23△16.34±2.97△2.38±0.25△治療1 周后103.69±8.48△8.65±1.07△1.71±0.21△觀察組28治療前110.61±11.4410.51±1.732.11±0.23治療3 d 后110.39±9.67△*13.14±1.96△*2.17±0.24△*治療1 周后99.67±7.21△*7.20±0.47△*1.18±0.15△*

2.6 炎癥感染指標(biāo) 治療3 d 后，2 組血清WBC、CRP、PCT 水平升高（P＜0.05），但觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）； 治療1 周后，2 組三者降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

表6 2 組炎癥感染指標(biāo)比較（±s）Tab.6 Comparison of inflammatory infection indices between the two groups （±s）

表6 2 組炎癥感染指標(biāo)比較（±s）Tab.6 Comparison of inflammatory infection indices between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，△P＜0.05； 與對(duì)照組治療同一時(shí)間點(diǎn)后比較，*P＜0.05。

組別例數(shù)/例時(shí)間WBC（×109）/（1·L-1）CRP/（mg·L-1）PCT/（ng·L-1）對(duì)照組29治療前16.87±1.9685.37±17.2534.37±5.40治療3 d 后22.29±2.70△112.03±17.34△47.42±5.65△治療1 周后14.10±0.38△75.72±12.27△19.07±2.90△觀察組28治療前15.02±0.0490.50±19.0133.91±7.41治療3 d 后17.90±2.37△*99.85±15.33△*30.50±1.91△*治療1 周后11.85±0.38△*51.49±9.85△*11.71±5.21△*

2.7 安全性指標(biāo) 治療期間，2 組血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、肝腎功能、心電圖均無(wú)明顯異常，并且無(wú)皮疹發(fā)生。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)沒有“膿毒癥繼發(fā)急性胃腸功能障礙” 的病名記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“外感熱病” “溫毒” 繼發(fā)“腹痛” “痞滿” “便秘” 等范疇。孫光榮教授認(rèn)為，膿毒癥急性胃腸功能障礙核心病機(jī)在于“正虛毒蘊(yùn)，氣血失和”，正氣不足，氣血失和，脾胃失司，釀生濕熱痰濁，煎熬陰血，挾兼為患，內(nèi)攻臟腑，見腹脹、腹痛、納呆、嘔吐、便秘等脾胃、腸腑功能失調(diào)諸癥，其病位在脾胃、腸腑，病性為虛實(shí)夾雜，治則以“調(diào)和氣血，攻邪補(bǔ)虛” 為主。中和湯中人參、黃芪補(bǔ)氣生津，健脾補(bǔ)中，丹參補(bǔ)血活血，三藥為君，有調(diào)養(yǎng)氣血，培正補(bǔ)虛之效； 柴胡性善升散，引邪透表，郁金清熱活血，行氣解郁，香附性善疏泄，長(zhǎng)于行氣活血，三藥為臣，有行氣活血、攻邪透表之用； 半夏通降胃腑，理氣化痰，陳皮健脾理氣，燥濕化痰，黃芩清降腸胃，燥濕瀉火，共為佐藥，以助臣藥“攻邪” 之力； 紅棗、生姜、甘草三藥共用為使，益胃氣、生津液、和營(yíng)衛(wèi)，收調(diào)和引導(dǎo)之功，全方標(biāo)本皆治，切中病機(jī)，故臨床實(shí)踐中運(yùn)用此法時(shí)每能獲效。

機(jī)體炎癥反應(yīng)失控是膿毒癥發(fā)病的主要機(jī)制［14］，促炎細(xì)胞因子與抗炎細(xì)胞因子分泌失衡，可誘發(fā)炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生，影響本病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。膿毒癥發(fā)生時(shí)，機(jī)體分解代謝增強(qiáng)［15］，國(guó)內(nèi)外指南均推薦在早期予以抗菌藥物、啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療［7，16］以控制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，文獻(xiàn)［17-19］ 也證實(shí)抗菌、改善胃腸功能可降低病死率，縮短住院時(shí)間，故降低體內(nèi)炎癥水平、改善胃腸功能障礙可能成為改善膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵。現(xiàn)代藥理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，人參有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)膿毒癥相關(guān)炎癥信號(hào)通路，包括Toll 樣受體、TNF、NF-κB、IL-17、Th17 細(xì)胞分化等來(lái)參與物質(zhì)代謝，發(fā)揮抗炎效應(yīng)； 黃芪有效成分可調(diào)節(jié)患者細(xì)胞免疫、血小板活化因子水平，從而降低炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡； 丹參有效成分能通過(guò)抑制miRNA-155 基因表達(dá)來(lái)減少促炎因子的合成與釋放，同時(shí)可降低患者胃腸道黏膜通透性，減少腸源性內(nèi)毒素血癥，修復(fù)腸道屏障功能［20-24］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、AGI 評(píng)分、胃腸功能障礙評(píng)分、腹圍、IAP、腸鳴音評(píng)分及血清WBC、CRP、PCT 水平改善情況比對(duì)照組更明顯，總有效率更高，提示胃腸功能狀態(tài)及機(jī)體炎癥水平與臨床預(yù)后相關(guān)，中和湯可能通過(guò)降低炎癥因子表達(dá)水平、拮抗膿毒癥炎癥反應(yīng)來(lái)恢復(fù)胃腸功能，改善臨床預(yù)后，但其具體作用靶點(diǎn)及分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另外，本研究?jī)H是對(duì)中和湯治療膿毒癥急性胃腸功能障礙臨床療效及作用機(jī)制的初步觀察，樣本量較少，病例來(lái)源單一，今后將擴(kuò)大樣本量，減少偏差，完善設(shè)計(jì)，挖掘其抗炎作用的深層機(jī)理，以期進(jìn)一步證實(shí)該方臨床療效。