孫 瑩

（蒙陰縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 臨沂 276299）

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是以高脂血癥、大量蛋白尿、水腫、低蛋白血癥等為主要特征的臨床癥候群，該病起病隱匿，易損害腎功能，誘發(fā)心血管系統(tǒng)疾病、感染等，甚至可進(jìn)展為終末期腎病，因此如何治療NS是一個(gè)不可忽視的問題[1-3]。目前，臨床針對(duì)NS患者以免疫調(diào)節(jié)為主，其中潑尼松等糖皮質(zhì)激素是治療NS的主要藥物，該類藥物可抑制免疫及炎癥反應(yīng)，但長(zhǎng)期用藥易出現(xiàn)庫欣綜合癥、消化道癥狀、感染等并發(fā)癥[4]。相關(guān)報(bào)道指出，環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）具有較強(qiáng)的免疫抑制效果，與潑尼松聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，有效保護(hù)NS患者的腎功能[5]。但此類報(bào)道較少，故本研究旨在探究潑尼松聯(lián)合CTX治療NS患者的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2022年10月蒙陰縣人民醫(yī)院收治的86例NS患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分對(duì)照組（43例）和觀察組（43例）。對(duì)照組患者中男性25例，女性18例；年齡22～68歲，平均年齡（45.3±5.6）歲；病程1～9個(gè)月，平均病程（5.0±1.1）月；體質(zhì)量45～83 kg，平均體質(zhì)量（63.9±2.9）kg。觀察組患者中男性23例，女性20例；年齡24～70歲，平均年齡（45.8±6.1）歲；病程1～8個(gè)月，平均病程（4.6±1.0）月；體質(zhì)量44～81 kg，平均體質(zhì)量（63.6±2.5）kg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)蒙陰縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，患者及家屬對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)（第8版）》[6]中NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)腎功能、尿常規(guī)、腎臟超聲等確診為原發(fā)性NS；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有免疫缺陷、免疫抑制藥物治療史者；②受試藥物過敏史或過敏體質(zhì)者；③哺乳、妊娠期婦女；④正在參與其他臨床試驗(yàn)者；⑤重要臟器功能障礙者；⑥意識(shí)、溝通、精神、視聽障礙者；⑦嚴(yán)重感染者；⑧合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法兩組患者入院后均接受利尿消腫、降壓調(diào)脂、抗凝、限制水和鈉攝入量、糾正水電解質(zhì)平衡等干預(yù)。對(duì)照組患者接受潑尼松治療，口服醋酸潑尼松片（天津信誼津津藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675，規(guī)格：5 mg×100片），早餐后服用，1.0 mg/（kg·d）、1次/d。每天最大使用量為60 mg，服藥12周后調(diào)節(jié)劑量為15 mg/d。觀察組患者接受潑尼松聯(lián)合CTX治療，潑尼松用法用量同對(duì)照組，靜脈注射環(huán)磷酰胺注射液（德國(guó)Baxter Oncology GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160467，規(guī)格：0.2 g×1瓶），1次/月、0.8 g/次。兩組患者均治療6個(gè)月后評(píng)估治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。參照《臨床診療指南:腎臟病學(xué)分冊(cè)》[7]評(píng)估，包括完全緩解[臨床癥狀消失，腎功能恢復(fù)正常，24 h尿蛋白定量(24 h UP）＜0.1 g]、顯著緩解（臨床癥狀顯著改善或消失，腎功能顯著好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，0.1 g≤24 h UP ＜0.2 g）、部分緩解（臨床癥狀有所改善，腎功能有所好轉(zhuǎn)，0.2 g≤24 h UP ＜3.0 g）、無效（臨床癥狀加重或無改善，腎功能惡化或無好轉(zhuǎn)，24 h UP≥3.0 g）。治療總有效率=[（部分緩解+顯著緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。②腎功能指標(biāo)水平。采集40 mL患者空腹晨尿，置于2～8℃保存24 h，使用免疫比濁法（試劑盒：上海信帆生物科技有限公司）檢測(cè)24 h UP。取患者空腹3 mL靜脈血以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min，置于-20 ℃待檢。以全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特公司，型號(hào)：AU680）檢測(cè)患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）。③炎癥因子水平。取患者3 mL空腹靜脈血以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min，使用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒：北京博邁斯科技有限公司）檢測(cè)患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。詳細(xì)記錄用藥期間患者不良反應(yīng)類型、出現(xiàn)及持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理方法等，不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、血糖升高、胃腸道不適等。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比觀察組患者治療總有效率（93.02%）高于對(duì)照組（74.42%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[例(%)]

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)水平對(duì)比治療前，兩組患者24 h UP、BUN、Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療6個(gè)月后，兩組患者24 h UP、BUN、Scr水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)水平對(duì)比（±s）

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)水平對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05。24 h UP：24 h尿蛋白定量；BUN：血尿素氮；Scr：血肌酐。

組別例數(shù)24 h UP（g）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組434.96±0.810.89±0.12#8.57±1.226.37±0.74#106.16±9.7370.34±5.51#對(duì)照組435.01±0.781.32±0.21#8.49±1.307.22±0.89# 105.85±10.9983.79±6.10#t值0.29211.6580.2944.8160.13810.729 P值0.771＜0.0010.769＜0.0010.890＜0.001

2.3 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療6個(gè)月后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比（±s）

表3 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比（±s）

注：與治療前比較：#P＜0.05。hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別例數(shù)hs-CRP（mg/L）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組439.17±1.465.21±1.28#150.79±10.51116.86±8.97#115.25±8.2882.73±7.25#對(duì)照組439.45±1.566.14±1.40#150.84±11.62129.21±9.70#114.82±7.6995.26±8.81#t值0.8593.2150.0216.1290.2497.201 P值0.3930.0020.983＜0.0010.804＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.95%高于對(duì)照組的9.30%，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例(%)]

3 討論

NS是常見的腎臟疾病，目前尚未完全闡明其發(fā)病機(jī)制，但多認(rèn)為其與B細(xì)胞功能紊亂、遺傳等多方面因素有關(guān)。其起病隱匿，易延誤治療時(shí)機(jī)，并可能進(jìn)展為終末期腎臟病，威脅患者生命安全[8]。現(xiàn)階段臨床針對(duì)NS患者重在進(jìn)行對(duì)癥支持治療，如臥床休息增加腎血流量、保持低鹽及低堿飲食、結(jié)合腎功能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)攝入量、水腫明顯者配合利尿劑治療、嚴(yán)格控制血壓、以阿司匹林及肝素等抗凝藥物預(yù)防血栓形成等。在此基礎(chǔ)上常用糖皮質(zhì)激素抑制急性炎癥滲出，阻止纖維蛋白沉著，減弱成纖維細(xì)胞活性，但大量、長(zhǎng)期用藥易引起下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，誘發(fā)感染等不良反應(yīng)，出現(xiàn)神疲乏力、腰酸腰痛、浮腫等不適癥狀，尚需完善治療方案。CTX是烷化劑類免疫抑制劑，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。

本研究結(jié)果顯示，潑尼松聯(lián)合CTX治療對(duì)NS患者有較好效果，觀察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，24 h UP、BUN、Scr水平低于對(duì)照組，這與劉敏等[9]學(xué)者的結(jié)果一致。分析其原因?yàn)?，潑尼松是治療NS常用的糖皮質(zhì)激素藥物，通過抑制巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞在炎癥部位聚集發(fā)揮抗炎作用，能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平等，從而阻斷細(xì)胞表面受體結(jié)合免疫球蛋白，緩解NS癥狀，但單用此藥治療周期長(zhǎng)，易引起一系列不良反應(yīng)，故需進(jìn)行聯(lián)合用藥治療[10]。 CTX為細(xì)胞周期非特異性藥物，經(jīng)腎臟內(nèi)磷酸銨酶水解產(chǎn)生丙烯醛、磷胺氮介，從而強(qiáng)效殺滅腫瘤細(xì)胞，且環(huán)磷酰胺吸收快速，能迅速達(dá)到較高的血藥濃度[11-12]，同時(shí)亦能選擇性抑制B淋巴細(xì)胞功能、NK細(xì)胞功能。因此，采用潑尼松聯(lián)合CTX方案時(shí)，前者可誘導(dǎo)肝藥酶系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，延長(zhǎng)烷化作用；后者具有較強(qiáng)免疫抑制作用，二者聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，抑制特異性免疫應(yīng)答對(duì)腎臟的損傷，有效保護(hù)腎功能。hs-CRP、IL-6、TNF-α可評(píng)估炎癥嚴(yán)重程度，IL-6易造成系膜細(xì)胞增殖，加重腎臟炎癥反應(yīng)。TNF-α可以分泌自腎固有細(xì)胞（如系膜細(xì)胞、近曲小管上皮細(xì)胞）、腎臟局部炎癥細(xì)胞，參與腎臟病理損傷[13]。本研究結(jié)果顯示，潑尼松聯(lián)合CTX可降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平。分析其原因?yàn)镹S患者由于免疫功能異常，易激活多種炎癥細(xì)胞因子并釋放入血液，損傷腎小球。潑尼松可抑制白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在炎癥部位聚集，并可抑制其吞噬作用，減少溶酶體酶釋放，減輕炎癥反應(yīng)，而CTX通過干擾細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗炎作用[14]。因此，潑尼松聯(lián)合CTX有助于阻止炎癥反應(yīng)發(fā)展。兩組患者不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以潑尼松聯(lián)合CTX方案具有一定安全性。藥物安全性是影響藥物推廣的重要指標(biāo)[15]，但本次研究樣本量偏小，今后將通過擴(kuò)大樣本量，深入探析潑尼松聯(lián)合CTX治療的安全性。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合CTX能夠有效治療NS患者，并可降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，減輕腎損傷，加之安全性高，具有應(yīng)用價(jià)值。