單亮亮 姚芳 葉淵淵 方水林

[摘要]?目的?探討五味消渴方對(duì)2型糖尿病患者腸道菌群及炎癥因子的影響。方法?選取嘉興市中醫(yī)醫(yī)院住院治療的2型糖尿病氣陰兩虛證患者92例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組46例。對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療+二甲雙胍，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用五味消渴方，觀察對(duì)比兩組臨床療效、腸道菌群和炎癥因子水平變化。結(jié)果?兩組患者分配均衡，基線狀況良好，可比性強(qiáng)。治療后，治療組和對(duì)照組的總有效率分別為91.30%、78.26%，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，治療組患者的擬桿菌、乳桿菌以及雙岐桿菌群數(shù)量均高于對(duì)照組（P<0.05）；腸球菌、腸桿菌以及酵母菌群數(shù)量均低于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，治療組腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白水平降低均較對(duì)照組更明顯（P<0.05）。結(jié)論?五味消渴方有助于改善患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群，降低炎癥因子水平，且具有較好的安全性。

[關(guān)鍵詞]?2型糖尿病；五味消渴方；腸道菌群；炎癥因子

[中圖分類號(hào)]?R255.4????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.016

Effects?of?Wuwei?Xiaoke?Fang?on?intestinal?flora?and?inflammatory?factors?in?type?2?diabetes?mellitus?patients

SHAN?Liangliang，?YAO?Fang，?YE?Yuanyuan，?FANG?Shuilin

Department?of?Endocrine，?Jiaxing?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Jiaxing?314000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?effect?of?Wuwei?Xiaoke?Formula?on?intestinal?flora?and?inflammatory?factors?in?patients?with?type?2?diabetes?mellitus.?Methods?A?total?of?92?cases?of?type?2?diabetes?patients?with?Qi-Yin?deficiency?syndrome?were?selected?and?randomly?divided?into?treatment?group?（n=46）?and?control?group?（n=46）.?The?control?group?was?treated?with?basic?treatment?+?metformin，?and?the?treatment?group?was?treated?with?Wuwei?Xiaoke?formula?on?the?basis?of?the?control?group.?The?clinical?efficacy，?intestinal?flora?and?inflammatory?factor?levels?of?the?two?groups?were?observed?and?compared.?Results?The?two?groups?of?patients?were?evenly?distributed，?with?good?baseline?status?and?strong?comparability.?After?treatment，?the?total?effective?rate?of?91.30%?in?the?treatment?group?was?higher?than?that?of?78.26%?in?the?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?the?number?of?Bacteroides，?Lactobacillus?and?bifidobacterium?groups?in?treatment?group?was?higher?than?that?in?control?group?（P<0.05）.?The?numbers?of?enterococcus，?enterobacter?and?yeast?were?lower?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?the?levels?of?tumor?necrosis?factor-α（TNF-α），?interleukin-6?（IL-6）?and?C-reactive?protein?（CRP）?in?the?treatment?group?were?decreased?more?significantly?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?Conclusion?Wuwei?Xiaoke?formula?is?helpful?to?improve?the?clinical?symptoms?of?type?2?diabetes?patients，?regulate?the?disorder?of?intestinal?flora?in?patients，?reduce?the?level?of?inflammatory?factors，?and?has?good?safety.

[Key?words]?Type?2?diabetes?mellitus;?Wuwei?Xiaoke?Fang;?Intestinal?flora;?Inflammatory?factor

2型糖尿?。╰ype?2?diabetes?mellitus，T2DM）及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅患者的生命和生活質(zhì)量，給患者個(gè)人、家庭乃至社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，據(jù)糖尿病聯(lián)盟（International?Diabetes?Federation，IDF）一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，2021年全球20～79歲人群中糖尿病患者人數(shù)已達(dá)5.366億人，如何有效防治2型糖尿病仍是全球?qū)W者關(guān)注的熱點(diǎn)[2]。研究表明，腸道菌群與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系，其不僅調(diào)控機(jī)體的脂肪與能量代謝，一旦失調(diào)會(huì)引發(fā)全身性的低度慢性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[3-4]。2型糖尿病患者血糖升高可能與腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變有關(guān)，雙歧桿菌等有益菌群的比例減少與血糖水平升高相關(guān)性大[5]。五味消渴方在前期臨床應(yīng)用中被證實(shí)有較好的降血糖及改善臨床癥狀的作用[6]，五味消渴方作為復(fù)方中藥，其作用機(jī)制尚未闡明，但發(fā)現(xiàn)其組成藥物的藥理活性成分及提取物有改變腸道菌群的作用。本研究觀察五味消渴方對(duì)2型糖尿病患者腸道菌群及炎癥因子的影響，初步探討五味消渴方的作用機(jī)制，以期為糖尿病的治療研究提供新思路。

1??資料與方法

1.1??一般資料

本研究以降糖治療有效率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算樣本量，基于前期臨床研究結(jié)果，中西醫(yī)結(jié)合治療有效率為94%，西藥治療有效率為70%，選擇α=0.05水平，檢驗(yàn)效能為0.9，考慮不超過(guò)15%的脫落率，確定病例總數(shù)為46對(duì)共92例。選取2021年6月至2022年9月在嘉興市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者92例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各46例。對(duì)照組男25例，女21例，年齡40～72歲，平均年齡（57.11±8.47）歲，病程3～10年，平均病程（6.51±1.47）年；治療組男23例，女23例，年齡36～69歲，平均年齡（56.52±8.76）歲，病程2～11年，平均病程（6.33±1.39）年。兩組的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)通過(guò)了嘉興市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2018KY0412）。

1.2??診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[7]：典型糖尿病“三多一少”癥狀，+隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L；或+空腹血糖（fasting?blood?glucose，F(xiàn)PG）≥7.0?mmol/L；或+糖耐量試驗(yàn)（oral?glucose?tolerance?test，OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L；或+糖化血紅蛋白（hemoglobin，HbA1c）≥6.5%。如糖尿病癥狀不典型者，需非同日再次復(fù)查確定[8]。

氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，主癥為咽干口燥，倦怠乏力；次癥為多食易饑，口渴喜飲，氣短懶言，五心煩熱，心悸失眠，溲赤便秘；舌脈：舌紅少津液，苔薄或花剝，脈細(xì)數(shù)無(wú)力，或細(xì)而弦。

1.3??納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡25～75歲；③治療前1個(gè)月內(nèi)未使用抗生素和微生態(tài)制劑；④項(xiàng)目充分知情并簽署同意書者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)曾患糖尿病急性并發(fā)癥，如高滲性昏迷、酮癥酸中毒等；②合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病患者；③過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者；④處于妊娠或哺乳期者；⑤精神障礙者；⑥隨訪脫落及未遵醫(yī)囑用藥者。

1.4??治療方法

對(duì)照組：給予基礎(chǔ)治療（糖尿病宣教、飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)），監(jiān)測(cè)空腹血糖及餐后血糖，同時(shí)服用二甲雙胍片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司），推薦劑量0.5g/次，2～3次/d，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)情況調(diào)整劑量。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服五味消渴方。基本組成：熟地15g，石斛10g，人參10g，黃連6g，干姜3g，烏梅10g，絞股藍(lán)10g，地龍6g，僵蠶6g，甘草6g，以上中藥飲片均來(lái)源嘉興東方國(guó)藥飲片股份有限公司，經(jīng)嘉興市中醫(yī)醫(yī)院陸樹萍主任中藥師鑒定，符合2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[10]相關(guān)規(guī)定。由嘉興市中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑室制備，加水1000ml煎至200ml，每日1劑，早晚分服，兩組均持續(xù)治療8周。

1.5??觀察指標(biāo)

（1）治療前后觀察兩組基本情況：患者咽干口燥、倦怠乏力、多食易饑、口渴喜飲、氣短懶言等癥狀，按無(wú)、輕、中、重度進(jìn)行評(píng)分，主癥計(jì)為0、2、4、6分，次癥計(jì)為0、1、2、3分。（2）檢測(cè)兩組患者血清炎性因子水平：采用ELISA法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）：使用西門子IMMULITE1000（德國(guó)西門子股份有限公司）檢測(cè)；白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）：使用羅氏cobas8000?e602（瑞士羅氏公司）檢測(cè)及C反應(yīng)蛋白（C-reactive?protein，CRP）：使用羅氏cobas8000?c702（瑞士羅氏公司）檢測(cè)。（3）檢測(cè)兩組患者腸道菌群變化：菌群包括厭氧菌和需氧菌，分別為擬桿菌、雙岐桿菌、乳桿菌；腸球菌、酵母菌、腸桿菌。治療前后取兩組患者新鮮糞便1g，利用振蕩器進(jìn)行充分勻漿，并采用生理鹽水進(jìn)行稀釋，隨后于培養(yǎng)基中對(duì)菌種進(jìn)行定性和定量檢測(cè)[11]：（4）不良事件和安全性評(píng)價(jià)：治療前后檢查心電圖、肝功能及腎功能。隨訪觀察并記錄患者的不良事件，并進(jìn)行判定和處理。

1.6??療效標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]進(jìn)行制定。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征得到顯著改善，療效指數(shù)≥70%，；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)在30%～70%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征未改善甚至加重，療效指數(shù)<30%。分值計(jì)算采用尼莫地平法：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。

1.7??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用EpiData3.0軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，整理后采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，治療前后采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床療效比較

治療后，治療組的總有效率為91.30%（42/46），明顯高于對(duì)照組的78.26%（36/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.854，P=0.049），見(jiàn)表1。

2.2??腸道菌群變化比較

與治療前相比，治療后治療組的擬桿菌、乳桿菌、雙岐桿菌群數(shù)量均明顯上升，腸球菌、腸桿菌、酵母菌群數(shù)量均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后與對(duì)照組比較，治療組的擬桿菌、乳桿菌、雙岐桿菌群數(shù)量均明顯上升，腸球菌、腸桿菌、酵母菌群數(shù)量均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3??血清炎癥因子水平比較

與治療前比較，治療后治療組患者TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后與對(duì)照組比較，治療組患者TNF-α、IL-6、CRP水平下降更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4??不良事件和安全性評(píng)價(jià)

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)2例腹脹，1例腹瀉，隨后均自行好轉(zhuǎn)，觀察組出現(xiàn)3例腹瀉，1例腹痛，1例嘔吐，隨后均自行恢復(fù)，兩組患者的不良反應(yīng)均為輕癥，給予對(duì)癥處理后繼續(xù)按照要求進(jìn)行治療研究。肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)異常。

3??討論

T2DM是由于胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致血液中葡萄糖水平增高的代謝性疾病，不良的飲食習(xí)慣是其主要病因，飲食與腸道環(huán)境關(guān)系密切。研究表明，2型糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)，腸道菌群與人體是互利共生的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)在血糖升高狀態(tài)下，有益菌群數(shù)量相對(duì)減少，而使用降糖藥物后，腸道菌群內(nèi)益生菌比例增加，血糖也隨之降低，調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加益生菌比例已成為治療2型糖尿病的新藥物干預(yù)靶點(diǎn)[12-14]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等用于治療T2DM，但癥狀改善并不明顯，且隨著病程的不斷進(jìn)展對(duì)外源性的依賴逐漸增強(qiáng)，同時(shí)出現(xiàn)心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能受損等并發(fā)癥[15]。

T2DM屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，病位為肺、胃、腎，病機(jī)主要在于陰津虧損，燥熱偏盛，而以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，消渴病病程長(zhǎng)，久病可致機(jī)體寒熱錯(cuò)雜、陰陽(yáng)失調(diào)，治則當(dāng)以寒熱調(diào)平、調(diào)合陰陽(yáng)。馮文林等[16]基于《內(nèi)經(jīng)》“甘入脾”理論指導(dǎo)下研究發(fā)現(xiàn)健脾中藥的多糖成分能促進(jìn)腸道有益菌群的生長(zhǎng)，恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)；經(jīng)方葛根芩連湯、大黃牡丹湯、二神丸、四君子湯等均被證實(shí)有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用；中藥提取物如小檗堿，能有效恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，改善糖代謝紊亂?？梢?jiàn)，早在1700年前我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)便對(duì)當(dāng)下熱門的腸道微生物研究領(lǐng)域有所涉獵，且在后世醫(yī)家不斷實(shí)踐中有所發(fā)揚(yáng)。五味消渴方是吾師治療消渴病的驗(yàn)方，基于《內(nèi)經(jīng)》五行、五臟及五味結(jié)合臟腑補(bǔ)瀉理論產(chǎn)生，由熟地黃，石斛，人參，黃連，干姜，烏梅，絞股藍(lán)，僵蠶，地龍，甘草，共十味藥物組成。以熟地、石斛為君，合而滋陰清熱，養(yǎng)血生津，以人參、烏梅、絞股藍(lán)、黃連、干姜為臣，“辛開苦降”與“苦酸制甜”并用，合而養(yǎng)陰增液，健脾化運(yùn)，地龍、僵蠶為佐，合而通絡(luò)除痹、化痰散結(jié)，甘草為使，清熱緩急，調(diào)和諸藥。全方勁力緊湊、合而并舉以達(dá)“津液生而不枯，氣血利而不澀”之效[17-20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，本方組成藥物中的地黃葉總苷、烏梅均能夠增加腸道菌群雙歧桿菌屬比例，石斛水提物、黃連提取物、人參提取物等能夠促進(jìn)益生菌增殖，以調(diào)節(jié)腸道菌群，白僵菌素及蚯蚓抗菌肽能夠抑制腸桿菌等菌群生長(zhǎng)[21-27]。

腸道慢性低度炎癥是T2DM的一個(gè)重要發(fā)病危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期食用高脂高糖食物引起腸道菌群相互作用，導(dǎo)致菌群的失調(diào)，使黏膜下層被腸道中的致病菌侵入，炎癥細(xì)胞活化，從而誘導(dǎo)T2DM發(fā)生、發(fā)展。TNF-α在胰島素抵抗的發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，其能夠減少胰島素的分泌作用，同時(shí)令I(lǐng)LP絲氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而使胰島素作用受損，發(fā)生IR。IL-6能增強(qiáng)脂肪組織中的胰島素作用，炎性因子和抗炎因子分別通過(guò)多種機(jī)制不斷影響胰島素靶組織的敏感性，IL-6還可使胰島β細(xì)胞受損，刺激干細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生CRP，干擾糖脂代謝，參與IR，影響T2DM的發(fā)生發(fā)展[28-31]。

本研究采用五味消渴方聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），提示聯(lián)用五味消渴方可明顯提高疾病的治療效果；在腸道菌群調(diào)節(jié)方面，本研究納入了具有代表性的厭氧菌和需氧菌各3種，治療組的厭氧菌（擬桿菌、雙岐桿菌、乳桿菌）數(shù)量明顯高于對(duì)照組（P<0.05），需氧菌（腸球菌、酵母菌、腸桿菌）數(shù)量明顯低于對(duì)照組（P<0.05），提示聯(lián)用五味消渴方可調(diào)節(jié)患者腸道厭氧菌及需氧菌比例，糾正紊亂；在炎癥因子水平方面，治療后治療組患者的TNF-α、IL-6、CRP水平明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)用五味消渴方可有效抑制機(jī)體慢性低度炎癥。結(jié)合前期研究結(jié)果，五味消渴方治療能夠有效降低血糖，提高胰島素敏感性，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)T2DM患者的血糖，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，從而抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)抗炎因子生成，達(dá)到防止腸道慢性炎癥，改善胰腺病理?yè)p傷，改善糖代謝紊亂，起到有效防治T2DM的作用[6]。

綜上，五味消渴方治療可緩解2型糖尿病患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，降低炎癥因子水平，且具有較好的安全性，值得研究推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–18）

（修回日期：2023–11–15）