于百洋, 徐 武

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是我國居民致殘和致死的主要原因之一[1]。ACI多發(fā)生于老年人群,可伴有吞咽障礙、意識障礙、肢體癱瘓,且存在免疫抑制,具有卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)發(fā)生的病理?xiàng)l件。臨床研究顯示,SAP是ACI的最主要并發(fā)癥之一[2],且SAP與ACI患者殘疾或病死密切相關(guān)[3]。因此,早期精準(zhǔn)預(yù)測ACI患者的SAP發(fā)生情況將有助于改善其預(yù)后。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)是一種非特異的急性時相反應(yīng)蛋白,其水平可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。有研究發(fā)現(xiàn),hs-CRP水平可預(yù)測接受靜脈溶栓治療患者發(fā)生SAP[4]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)是體內(nèi)炎癥狀態(tài)與免疫反應(yīng)相結(jié)合的綜合性指標(biāo)。近年來,越來越多的研究關(guān)注到NLR在ACI進(jìn)展中的重要性,高水平的NLR與ACI患者梗死體積增大、出血轉(zhuǎn)化、早期神經(jīng)功能惡化及臨床轉(zhuǎn)歸不良相關(guān)[5-6],也有研究提示NLR可有效預(yù)測SAP的發(fā)生[7]。幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1)是一種新型炎癥標(biāo)志物,對以炎癥、纖維化和組織重塑為特征的疾病具有良好的預(yù)測價值[8]。本課題組的前期研究顯示,高水平的CHI3L1是缺血性卒中患者SAP的獨(dú)立影響因子[9]。但單一炎癥標(biāo)志物預(yù)測SAP的靈敏度和特異度尚有待提高。鑒于此,本研究旨在探討聯(lián)合檢測血清NLR、hs-CRP、CHI3L1水平預(yù)測老年ACI患者發(fā)生SAP的應(yīng)用價值,為SAP的早期診治提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 招募2020年8月至2022年3月泰興市人民醫(yī)院收治的487例老年ACI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲;(2)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí);(3)發(fā)病至入院時間<48 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACI發(fā)病前存在感染或正服用抗生素;(2)合并自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全;(3)既往存在吞咽障礙;(4)臨床資料不完整。本研究獲泰興市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號：LSLW2020006),所有研究對象簽署知情同意書。

1.2SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療 SAP定義為ACI患者在發(fā)病7 d內(nèi)新出現(xiàn)的肺炎,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識(2019更新版)》[11]。本研究由2名主治醫(yī)師職稱以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對研究對象的SAP發(fā)生情況進(jìn)行評判,若2名醫(yī)師對SAP診斷存在爭議,則由上級神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師作出最終判定。本研究中139例患者發(fā)生SAP(SAP組),348例患者未發(fā)生SAP(非SAP組)。對于SAP患者,根據(jù)《卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識(2019更新版)》[11]并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)或藥敏結(jié)果進(jìn)行抗感染治療。

1.3觀察指標(biāo) (1)一般資料：年齡、性別、既往史、吸煙史、飲酒史、基線收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、基線舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、發(fā)病至入院時間、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分、腦卒中病因?qū)W分型(TOAST分型),以及吞咽困難、氣管插管、機(jī)械通氣、靜脈溶栓情況等資料。(2)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)：總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、hs-CRP、CHI3L1以及血常規(guī)指標(biāo)等。所有患者在入院次日空腹采集外周肘靜脈血4～5 mL,使用全自動血液分析儀(Sysmex XN9000)檢測血常規(guī),采用葡萄糖氧化酶法檢測FBG水平,使用全自動生化分析儀(奧林巴斯AU5800)檢測TC、TG、HDL、LDL、hs-CRP水平。通過酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測CHI3L1水平,試劑盒購自Abcam公司。NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對值的比值。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較 與非SAP組相比,SAP組患者年齡更大,心房顫動、吞咽困難、氣管插管或機(jī)械通氣的人數(shù)比例及基線NIHSS評分更高,飲酒的人數(shù)比例以及基線SBP、DBP水平更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)比較 與非SAP組相比,SAP組FBG、NLR、hs-CRP、CHI3L1水平更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)比較

2.3影響ACI患者發(fā)生SAP的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以ACI患者發(fā)生SAP情況為因變量(發(fā)生=1,未發(fā)生=0),以表1、表2中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量納入多因素logistic回歸,分析結(jié)果顯示較高水平的基線NIHSS評分、NLR、hs-CRP、CHI3L1和發(fā)生吞咽困難是促進(jìn)ACI患者發(fā)生SAP的獨(dú)立危險因素(P<0.05),較高的基線DBP水平是抑制ACI患者發(fā)生SAP的保護(hù)因素(P<0.05),見表3。

表3 影響ACI患者發(fā)生SAP的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.4血清NLR、hs-CRP、CHI3L1水平對ACI患者發(fā)生SAP的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清NLR、hs-CRP、CHI3L1水平均可有效預(yù)測ACI患者發(fā)生SAP(P<0.05),且三指標(biāo)聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提高預(yù)測效能[AUC(95%CI)=0.825(0.783～0.868),P<0.001],靈敏度和特異度分別為77.04%、78.28%,見表4,圖1。

圖1 血清NLR、hs-CRP、CHI3L1預(yù)測ACI患者發(fā)生SAP的ROC曲線圖

表4 NLR、hs-CRP、CHI3L1預(yù)測ACI患者發(fā)生SAP的ROC曲線分析結(jié)果

3 討論

3.1SAP是ACI患者最常見的感染性并發(fā)癥,其發(fā)生機(jī)制是多因素、多途徑共同參與的復(fù)雜過程,與ACI引起的意識障礙、吞咽困難、咳嗽反射減弱、肢體癱瘓、長期臥床等臨床癥狀密切相關(guān)[11]。目前認(rèn)為其主要機(jī)制為ACI后免疫抑制引起的炎癥反應(yīng)和ACI后意識下降及吞咽障礙造成的誤吸[12]。早期對ACI后SAP進(jìn)行防治,有助于改善患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量。因此,尋找能夠及早預(yù)測SAP的生物標(biāo)志物具有重要臨床意義。

3.2研究表明,炎癥反應(yīng)在ACI發(fā)生及發(fā)展過程中起到不容忽視的作用[13]。ACI發(fā)生后,中性粒細(xì)胞是率先侵入缺血性腦組織的關(guān)鍵因子,通過釋放促炎因子、自由基、趨化因子和各種蛋白酶,造成氧化應(yīng)激損傷、血腦屏障破壞[14]。進(jìn)而,促炎介質(zhì)通過血腦屏障進(jìn)入外周血,引起全身系統(tǒng)性炎癥級聯(lián)反應(yīng)[15]。同時,由于卒中后的免疫抑制及機(jī)體急性應(yīng)激反應(yīng),激活下丘腦-垂體-腎上腺軸,釋放糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活性降低甚至凋亡[16],機(jī)體免疫力下降,抗炎能力減弱,感染機(jī)會增加[17]。中性粒細(xì)胞主要參與非特異性炎癥反應(yīng),淋巴細(xì)胞主要參與適應(yīng)性免疫反應(yīng),兩者通過不同的機(jī)制介導(dǎo)ACI后的炎癥過程,NLR是兩者的結(jié)合指標(biāo),較單一指標(biāo)更能體現(xiàn)機(jī)體免疫活性及炎癥狀態(tài)。當(dāng)NLR水平較高時,提示中性粒細(xì)胞較高或淋巴細(xì)胞較低,此時全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)增強(qiáng),機(jī)體免疫力下降,SAP發(fā)生風(fēng)險增加。Nam等[7]的研究顯示,較高水平的NLR是ACI患者發(fā)生SAP的獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果顯示,SAP患者入院時NLR水平明顯增高,ROC曲線分析結(jié)果顯示,NLR能有效預(yù)測ACI患者發(fā)生SAP,當(dāng)NLR>4.49時,其預(yù)測的靈敏度為69.81%,特異度為74.13%。

3.3hs-CRP是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白,當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時,hs-CRP水平顯著上升。檢測hs-CRP水平可幫助判斷感染性疾病的嚴(yán)重程度,也是評估ACI患者預(yù)后的重要指標(biāo)[18]。ACI發(fā)生后,缺血性腦損傷部位釋放大量炎癥介質(zhì)和趨化因子,誘導(dǎo)產(chǎn)生hs-CRP,通過直接及間接途徑增加血管內(nèi)皮通透性和破壞血腦屏障,加重缺血性腦組織損傷[19-20]。王蒙等[4]的研究發(fā)現(xiàn),hs-CRP可作為接受靜脈溶栓治療ACI患者發(fā)生SAP的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。但是,hs-CRP是一種非特異性的全身炎癥標(biāo)志物,預(yù)測SAP的靈敏度及特異度均不高,故其單獨(dú)用于預(yù)測SAP存在一定的局限性。

3.4CHI3L1作為一種新型的炎癥標(biāo)志物,是機(jī)體在炎癥或感染狀態(tài)下由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生的糖蛋白[8],因此與肺炎的發(fā)生密切相關(guān)。此外,在ACI的病理生理進(jìn)程中,包括梗死發(fā)生前的動脈硬化以及梗死后的腦組織損傷,神經(jīng)炎癥反應(yīng)均起著至關(guān)重要的作用[13]。CHI3L1是目前公認(rèn)的神經(jīng)炎癥介質(zhì)之一。一方面,CHI3L1可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞,釋放細(xì)胞間黏附分子-1和血管黏附分子-1,這兩個因子進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞活化,加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展[21]。另一方面,ACI缺血半暗帶區(qū)合成分泌促炎因子,如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α,這些促炎因子均可刺激CHI3L1的表達(dá)和分泌[22-23]。目前研究多側(cè)重于CHI3L1與ACI患者病情嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的相關(guān)性[24-25],尚鮮有研究探討CHI3L1與SAP的關(guān)聯(lián)性。本研究結(jié)果顯示,較高的CHI3L1水平是促進(jìn)ACI患者發(fā)生SAP的獨(dú)立危險因素,且ROC曲線分析結(jié)果顯示其預(yù)測SAP發(fā)生的靈敏度和特異度均高于單一的NLR和hs-CRP指標(biāo)。然而,由于ACI后機(jī)體存在各種病理生理變化,單一的炎癥標(biāo)志物易受影響,NLR、hs-CRP和CHI3L1三種炎癥標(biāo)志物通過不同途徑參與了SAP的發(fā)生、發(fā)展,三指標(biāo)聯(lián)合檢測可以更全面地反映ACI患者的免疫活性及炎癥狀態(tài),對ACI患者發(fā)生SAP有著更精確的預(yù)測作用。本研究結(jié)果顯示,三指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測SAP的效能較任一單項(xiàng)炎癥標(biāo)志物更高,具有更好的臨床指導(dǎo)價值。

3.5本項(xiàng)研究結(jié)果還顯示心房顫動、吞咽困難、氣管插管或機(jī)械通氣、飲酒史、基線SBP、基線DBP、基線NIHSS評分及FBG與ACI患者發(fā)生SAP具有關(guān)聯(lián)性,且基線NIHSS評分、吞咽功能及基線DBP是SAP發(fā)生的獨(dú)立影響因素,與既往報(bào)道[26]相似。考慮原因有以下幾個方面：(1)高NIHSS評分者常因全身應(yīng)激反應(yīng)重、交感神經(jīng)興奮、兒茶酚胺含量升高而致血管收縮,肺淤血加重,增加肺部感染的風(fēng)險。有研究表明,NIHSS評分≥10分者發(fā)生SAP的概率約是<10分者的5倍[27]。(2)吞咽功能障礙的患者氣道敏感度降低,保護(hù)性反射減弱,易使口腔和食管內(nèi)的分泌物進(jìn)入肺部和氣管從而造成誤吸,導(dǎo)致肺部感染的風(fēng)險增大。包龍梅等[28]研究表明,吞咽困難程度與吸入性肺炎發(fā)生率呈正相關(guān),與本研究結(jié)果一致。(3)高基線SBP和DBP有利于保證腦血流量和腦組織功能的恢復(fù)[29]。這可以部分解釋高基線DBP是抑制ACI患者發(fā)生SAP的保護(hù)性因素。

綜上所述,ACI患者SAP總體發(fā)生率較高,炎癥標(biāo)志物NLR、hs-CRP、CHI3L1的血清水平升高均與SAP的發(fā)生密切相關(guān),三指標(biāo)聯(lián)合檢測可有效預(yù)測SAP發(fā)生,有助于臨床早期識別高?；颊卟⒂枰赃m當(dāng)?shù)母深A(yù)治療,以改善ACI患者的預(yù)后。